结肠癌同时性可手术肝转移的治疗选择——内科治疗优

结肠癌同时性可手术肝转移的治疗选择—内科治疗优先首都医科大学附属北京同仁医院肿瘤中心 张树荣肝转移是结直肠癌发生远处转移的常见部位,同时性肝转移是指转移病灶出现距离原发瘤诊断少于6个月。结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis CRCL

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结肠癌同时性可手术肝转移的治疗选择

—内科治疗优先

首都医科大学附属北京同仁医院肿瘤中心 张树荣

肝转移是结直肠癌发生远处转移的常见部位,同时性肝转移是指转移病灶出现距离原发瘤诊断少于6个月。结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis CRCLM)经外科手术获得R0切除,患者的5年生存率高达50%,而不能手术切除者不到10%。循证医学证明对于III期及II期伴有高危因素患者,术后辅助化疗可使患者获益,CRCLM属于IVa期,单纯手术切除显然不够,围手术期辅助化疗是合理的。对于可手术的CRCLM治疗的选择有两个,其一是先手术后续辅助化疗,其二是新辅助化疗后手术接辅助化疗。这两种治疗模式哪种使患者获益更大目前尚无定论。

CRCLM围手术期化疗的循证医学依据

肝转移瘤切除后复发或远处是治疗失败的主要原因,CRCLM仅行单纯手术切除,约70%的患者会出现肝内复发或远处转移,而且多在术后2年内发生。如何减少术后复发成为提高疗效的关键,术后辅助化疗是被首相想到的治疗措施,有两项随机对照研究(FFCD/ACHBTH/AURC和EORTC/NCIC/CTG/GIVIO),比较了5-Fu/LV术后辅助治疗对比单纯手术的疗效,结果表明辅助化疗无论是mPFS还是mOS都较单纯手术有明显改善。但随后的一项研究发现,在5-Fu/LV的基础上加入伊立替康的(FOLFIRI)方案并未能进一步提高疗效。一项来自欧洲的III期随机对照临床研究EORTC 40983试验,比较了单纯手术切除与围手术期化疗(术前和术后个3个月的FOLFOX4方案的治疗)的疗效。结果围手术期化疗组的3年无复发生存率较单纯手术组提高9.2%(P=0.025)。

由上述临床研究表明,相比单纯手术切除,术后辅助化疗或围手术期化疗均能改善可切除CRCLM的疗效。但遗憾的是无论是以往的研究还是EORTC 40983研究均没有设立术后辅助化疗组与围手术期化疗组的比较,也就不能判定术后辅助化疗与围手术期化疗具有同等疗效。事实上不是所有的化疗都有效,对于术后辅助化疗而言,由于肿瘤被切除,不能验证化疗的有效性;而对于术前化疗所致肝损伤给手术带来不良影响及化疗无效致肿瘤进展等问题的担忧,对术前化疗产生顾虑。

内科治疗优先的生存优势

可手术患者的术前化疗即新辅助化疗(neoadjuvant chemo- therapy)目的只是为了进一步提高疗效及降低切除难度,而不是增加可切除性,疗程通常为2-3个月。资料表明,近10年来可切除的CRCLM新辅助化疗的临床研究,化疗方案绝大多数采用以5-Fu为基础联合草酸铂或伊立替康的两药方案,有效率可达45%~70%。其中CR可达4%~10%。一项收集了23项临床研究共3278例患者的荟萃分析,结果提示新辅助化疗的有效率达64%,说明多数可切除的CRCLM患者可从有效的新辅助化疗中获益,而治疗有效可能是生存获益的重要因素。Allen等的研究表明,同时性可切除CRCLM患者,接受新辅助化疗并获得疾病控制的患者,5年生存率高于未接受新辅助化疗而直接手术者(85% vs 35%,P=0.03)。而法国Adam等的研究也获得同样的结果,新辅助化疗有效(CR+PR)稳定(SD)和进展(PD)者的术后5年生存率分别为37%、30%、8%,具有显著性差异(P<0.01)。研究表明新辅助化疗有效者具有更好的术后生存。

内科优先可提供“生物学等待窗口期”

医生总是极力追求更高疗效而给患者采取积极的治疗措施,在实际临床工作中,由于医学的局限性,也会遇到让外科医生感到颓丧而后悔为患者实施手术的情形,比如:术前依据影像学检查认为可手术,而开腹后发现肝脏或腹腔布满粟粒样转移节结,手术变成“开关术”。而另一种情形更令人遗憾:肿瘤切除后短时间内复发并迅速进展,使手术失去应有价值,让患者遭受更大创伤。如果患者优先接受2-3个月的新辅助化疗,可为患者提供肿瘤的“生物学等待窗口期”,如果治疗无效,可区分出预后不良及进展迅速的患者,避免不必要的手术。如果治疗有效,可消除影像学隐性病灶,避免直接手术时发现无法切除的微小病灶而仅行“开关术”,将实际是潜在可切除的变为不可切除。也许会有人认为新辅助化疗无效,疾病进展使患者延误治疗,丧失手术治愈时机,而实际上这类患者预后不良是其肿瘤的生物学行为决定的。2010年《Ann Oncol》的一项荷兰研究纳入106例单纯手术治疗的II期及258例5-Fu为基础方案的III期大肠癌患者,分析显示BRAF V600E突变预示II期和III期结肠患者预后不良,BRAF突变可独立预测患者的总生存率和肿瘤特异性生存率(HR分别为0.45和0.47),与疾病分期和治疗方式无关。Adam的研究发现,新辅助化疗期间疾病进展患者,即使仍然能够进行手术切除,其预后很差,5年生存率仅为8%。并不比不可手术的患者预后好。

内科治疗优先不增加手术死亡率

新辅助化疗对手术的安全性影响,是外科医生更为关注的问题,担心术前化疗不但影响骨髓功能、抑制机体免疫及组织愈合能力,增加术后感染、出血等并发症,更担心化疗引起肝损伤如:5-FU引起的肝脂肪变性、奥沙利铂引起的蓝肝(肝窦阻塞综合症)、伊立替康引起的黄肝(脂肪性肝炎),会降低患者对手术的耐受能力,增加手术难度及手术死亡风险。EORTC 40983研究结果发现新辅助化疗组和直接手术组,手术并发症分别为25%和16%,P=0.04,而这些并发症多数为可逆性的,并没有增加手术死亡率,两组死亡率均为1%。以往多数临床研究发现术前化疗引起的上述特殊肝损伤多在化疗超过3个月才出现,进一步研究证明,术前化疗超过6个月,才会明显增加手术并发症和死亡风险。因此控制术前化疗疗程是减少化疗所致肝损伤的关键,指南推荐的可手术CRCLM术前化疗疗程为2-3个月,总体是安全的。

结论:目前推荐的化疗方案,对同时性可手术CRCLM的术前新辅助治疗,2-3个月疗程,有较高的缓解率,且不增加手术死亡率,总体安全有效。对于可手术CRCLM 的治疗,ESMO专家建议:“以下因素中具有一项以上者,推荐先行新辅助化疗后在手术切除:转移灶>3个;肿瘤最大经≥5cm;转移瘤出现距原发灶切除的时间<12个月(包括同时性肝转移);原发灶伴淋巴结转移;CEA>200ng/ml。因此在没有新的更具说服力的循证医学研究结果,临床治疗决策推荐参考ESMO专家指南。

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