正确解读国际狼疮肾炎临床实践指南

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不断研究并正确解读狼疮肾炎临床实践指南的重要性,源于各种新型免疫抑制剂在系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎(LN)的应用只是阻止了不到半数的SLE患者发展成为LN,同时还有超过30%的LN患者在15年内进展到肾功能衰竭。国际肾脏病学会(ISN)制订的KDIGO狼疮肾炎指南和美国风

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不断研究并正确解读狼疮肾炎临床实践指南的重要性,源于各种新型免疫抑制剂在系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎(LN)的应用只是阻止了不到半数的SLE患者发展成为LN,同时还有超过30%的LN患者在15年内进展到肾功能衰竭。国际肾脏病学会(ISN)制订的KDIGO狼疮肾炎指南和美国风湿病学会(ACR)发表狼疮肾炎指南,分别指出了LN治疗的一些基本规律。两部指南有所区别,也相互补充,但也存在不少没有回答的问题,同时该指南相对缺乏中国的RCT资料,需要我们正确解读,才能正确指导我国SLE及LN患者的治疗。一、关于SLE及LN患者肾活检ACR指南建议对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有LN患者,应进行肾活检。KDIGO指南未分级建议是,经过一个疗程的初始方案治疗后,血肌酐和/或尿蛋白水平仍继续升高者可考虑重复肾活检;对于维持治疗12个月仍未达到完全缓解(CR), 在考虑转变治疗前应先进行重复肾活检,以鉴别未能完全缓解的原因是肾脏活动性病变还是瘢痕等慢性病变。对怀疑肾脏病理分型发生转变或不能确定肾脏病变程度的患者可考虑重复肾活检。指南的这些内容有助于推动我国LN患者肾活检普遍开展。虽然理论上大多系统性疾病应在肾活检之前可以作出诊断,但实际工作中常常遇到依靠病史、体格检查和实验室检查不能明确诊断的情况。即使临床检查并无明显肾损害表现的SLE,肾活检可能发现这些疾病的特殊肾脏病理表现,从而有利确立系统性疾病,并可确定其病理类型,有利治疗。二、药物治疗1.轻型LN的治疗ACR狼疮肾炎指南不建议1型(光镜下正常,系膜有极少量免疫复合物沉积)或2型(系膜细胞增生,或光镜下基质扩张,伴有免疫复合物在系膜区的局限性沉积)LN患者接受免疫抑制剂治疗。而KDIGO指南的未分级建议是,对于I级和II级的LN患者,选择激素或免疫抑制剂取决于肾外狼疮的临床表现。指南的一般建议是,对于蛋白尿>3 g/d的1型和2型LN患者,应用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗(D级证据)。2.增殖性LN的治疗(1)诱导治疗KDIGO指南向多数患者推荐的初始诱导治疗方案,是糖皮质激素联合环磷酰胺(CYC)或霉酚酸酯(MMF)。ACR指南也建议对于病理组织学改变严重的病例(妊娠期间除外),MMF或环磷酰胺联合糖皮质激素是LN主要诱导治疗方案,如果标准治疗失败可考虑利妥昔单抗或钙神经素抑制剂。笔者认为在对这部分指南内容的理解,应该考虑患者生育情况、性别等因素,CYC应用前最好是完成骨髓穿刺活检确定没有骨髓增生异常。ACR指南指出,诱导疗法的选择部分取决于病人的种族,根据病人的种族,环磷酰胺给药剂量有2种不同的选择。亚洲人与非亚洲人相比,MMF达到相似疗效所需的剂量可能较低。白人或亚裔患者对静脉注射环磷酰胺的反应较好,而黑人和西班牙裔患者对MMF反应较好。因此,KDIGO指南建议,欧洲低剂量CYC方案适用于白人和亚裔患者。对于IV型LN,KDIGO指南建议采用足量间断CYC静脉冲击治疗,对于CYC治疗累积剂量接近或超过36 g的患者,KDIGO指南建议考虑使用MMF。前述指南推荐的CYC累积量远远超过国内临床实践中患者可以接受的累积量,值得商榷。(2)维持治疗ACR指南建议,硫唑嘌呤(AZA)和MMF可用于维持改善治疗(妊娠期间除外)。KDIGO指南则向多数增殖性LN患者推荐,在小剂量糖皮质激素(≤10 mg/d泼尼松)的基础上,联合使用MMF或AZA(B级证据),对于不能耐受AZA及MMF的患者,建议联合使用CNI(C级证据)。笔者认为在理解该部分指南内容时,应该注意使用CNI的前提之一是必须监测血药浓度,如果本单位没有监测CNI血药浓度的条件,建议不要滥用CNI。KDIGO指南向部分增殖性LN患者建议,维持治疗应至少持续 1年以上,之后减少免疫抑制剂剂量(D级证据)。对于在免疫抑制剂减量期间出现肾功能恶化和/或蛋白尿增多的增殖性LN患者,KDIGO指南建议恢复诱导治疗期间取得控制LN疗效的免疫制剂剂量。3.妊娠期LN的治疗KDIGO指南向部分LN患者建议未达到CR者要避免妊娠(D级证据),并向多数妊娠期LN患者建议不使用CYC、MMF、ACEI和ARB(A级证据),而向部分妊娠期LN患者建议继续使用羟氯喹(B级证据)。ACR指南和KDIGO指南均向多数LN女性建议,受孕前至少6周应停用MMF或CYC,换用AZA,使用MMF治疗者妊娠前要改用AZA治疗(B级证据)。对指南该部分内容的理解,笔者建议参考炎症性肠病(IBD)的RCT研究结果,后者显示AZA显著增加产前胎儿死亡率,同时增加早产、先天畸形和低出生体重大发生率(Inflammatory Bowel Diseases, JUL 14, 2008)。就这一点而言,笔者建议不要盲目照搬KDIGO及ACR指南,至少需要签署知情同意书。KDIGO指南向多数妊娠期LN患者建议,妊娠期出现LN复发,可用糖皮质激素治疗,并根据病情严重程度决定是否加用AZA(B级证据)。对于已接受激素或AZA治疗的妊娠期LN患者,KDIGO未分级的建议是不要减少AZA剂量,而是持续治疗剂量至分娩后至少3个月。ACR指南则强调ZAZ治疗妊娠期活动性LN往往是无效的,但建议对于妊娠LN女性积极地预防性使用AZA,包括有LN病史、在受孕时LN处于静止期的女性,认为这些女性在怀孕期间确实存在LN复发加重的可能,使用AZA可能有预防作用。依照笔者以及国内其他专家的经验教训,长期服用AZA常见严重骨髓移植不良反应,建议不应该在妊娠期LN妇女轻易长期使用AZA,至少在作出这一决定前应完成骨髓穿刺活检证实无骨髓增生异常。三、血浆净化美国肾脏病学会(ASN)2012年会重点讨论了狼疮肾炎3G亚型与3S亚型的鉴别诊断和治疗的差异。3S亚型表现为少于肾小球毛细血管袢50%的节段性病变,常见节段性坏死,常是系统性血管炎的表现之一,此时肾功能损害进展快,系统损害较重,对常用狼疮治疗方案反应差,但对于血浆净化(血浆置换、免疫吸附、全血或血浆树脂吸附、血浆滤过或血浆滤过吸附)联合免疫抑制剂、免疫球蛋白冲击治疗效果好,预后能得到显著改善。3G亚型表现为超过肾小球毛细血管袢50%的球性病变,常见硬化,少见坏死性改变,一般不需要采用前述血浆净化联合治疗方案,但对治疗反应不如3S亚型(2012ASN论文汇编)。当IV型LN有 弥 漫 性(>50%)肾小球新月体形成或血管襻坏死时,如果患者既往曾接受CYC治疗且累积剂量接近或超过36 g者,尽管KDIGO2012指南建议给予MMF治疗,但笔者单位同时应用血浆净化和/或免疫球蛋白冲击治疗获得良好效果(中国血液净化杂志,2012年第12期)。四、指南的实用性和局限性特别需要指出的是,有关狼疮肾炎的指南只是对本病临床和病理表现的一般规律进行描述,并对其治疗进行原则性指导,其目的是为了规范一般临床医生的诊断和治疗行为,使其符合本病的基本诊断和治疗规律。但我们必须认识到,指南只是指出了疾病的共性(即一般规律),但无法包容每个疾病个体的疾病个性(即特殊规律),因此在遵循指南的同时,更要强调每个疾病个体的临床和病理表现的特殊性,以及不同个体对治疗反应的特殊性。尤其是在各大疾病治疗中心常见疑难复杂病例,常难于从指南中找到合适的条文。

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