易栓症与妊娠

易栓症与妊娠易栓症不是单一疾病,而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态【1】。1865年法国ArmandTrousseau教授首次报道静脉血栓与肿瘤之间存在关系,这可能是人们对易栓症的最早认识。易栓症的血栓栓塞

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易栓症与妊娠

易栓症不是单一疾病,而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态【1】。1865年法国ArmandTrousseau教授首次报道静脉血栓与肿瘤之间存在关系,这可能是人们对易栓症的最早认识。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞。南方医科大学南方医院妇产科汪丽萍

[病因]

其病因分为遗传性和获得性两类【2】。

一、遗传性因素

遗传性易栓症是常染色体显性遗传病,是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发生血栓的一类疾病。

1、因子VLeiden(FVL)突变FVL突变是遗传性易栓症中最常见的类型。因子V基因中第506位的精氨酸(Arg)被谷氨酰胺(Gln)取代,导致FVa不易被裂解失活。突变后的FVa一方面能继续表达促凝活性,另一方面却对活化蛋白C(APC)的裂解作用大大降低,从而产生活化蛋白C抵抗(APCR)。APCR是由于APC不能有效水解和灭活FVa和FVIIa,使得凝血酶生成过多,导致体内高凝状态,胎盘微血栓形成,胎盘梗死等等,最终增加胎儿生长受限、胎死宫内、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等的危险性。

2、凝血酶原G20210A突变凝血酶原(prothrombin,PT)G20210A突变发生率仅次于FVL突变。PT是肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子。PT基因3’末端非翻译区20210位点核苷酸发生G-A突变,此区可能在基因表达中起调控作用,它可能增强了PT基因的转录或翻译效率,或是使转录的mRNA稳定性增强,导致PT浓度与活性增高。PT在促凝血酶复合物的催化下变为具有活性的凝血酶,后者是凝血过程中的促凝、抗凝及纤溶系统平衡的关键角色,它将纤维蛋白原变成纤维蛋白单体,交联成网,形成血栓。又可与血管内皮细胞的血栓调节蛋白(TM)结合,激活蛋白质C抗凝系统。该突变的发生率在不良妊娠结局的妇女中为10%左右,与原因不明复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥和胎儿生长受限的发生密切相关。

3、遗传性抗凝血酶缺乏症抗凝血酶(AT)是肝脏、血管内皮细胞和巨核细胞产生的。AT是凝血酶的主要抑制物,它与肝素结合后引起构型改变,以其暴露的精氨酸与因子XIIa、XIa、Xa、IXa、VIIa、IIa的丝氨酸残基结合使之失活。导致AT缺乏的基因突变超过去180余种。AT缺乏分两型:I型为AT含量及活性降低;II型为AT含量正常单功能降低。两种类型都导致抗凝血酶活性不同程度的降低。AT缺乏的妇女中高达70%,在此期间有血栓形成,且流产及死胎的风险均明显增高【3】。

4、遗传性蛋白C(PC)、蛋白S(PS)缺乏症PC和PS均是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。PC是无活性的酶原,当被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为活化蛋白C(APC),使PC的活化增加2万倍。PS是APC发挥抗凝作用的重要辅助因子,在协同因子PS存在时,APC通过选择性地降解Va和VIIIa,使二者失活,发挥抗凝作用。PS或PC缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发生率是10%~19%【4】在正常妊娠和妊娠并发症中PC或PS缺乏的发生率分别为1%和7%【5】,可导致反复自然流产。

5、异常纤维蛋白原血症纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)是一种糖基化蛋白,其β链基因有多个突变位点。许多学者认为,纤维蛋白原基因多态性可引起血浆纤维蛋白原水平增高,是易栓性疾病的独立危险因素【6】。其病理机制可能为:(1)Fg通过转变为纤维蛋白,结合低密度脂蛋白,刺激血管平滑肌细胞增生,直接促进动脉粥样硬化的形成;血浆Fg浓度升高可增强血小板的粘附和聚集,导致血栓形成。(2)Fg的异常分布:由于胎盘绒毛间隙纤维蛋白的沉积,蜕膜血管纤维素样坏死,使胎盘灌注量下降。(3)高浓度Fg在短时间内可以刺激内皮细胞和(或)血管壁其它细胞大量合成、分泌PAI-1,导致纤溶活性下降,血栓形成,官腔闭塞【7】。

6、纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多PAI-1是tPA的抑制物,主要血管内皮细胞合成,存在于血浆中和血小板上,是血液循环中抑制纤溶活性的主要物质,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族,其水平升高导致纤溶活性降低,凝血过程增强。PAI-1基因突变与多种血栓栓塞性疾病的发生密切相关,在妊娠早中期合体滋养细胞侵入子宫螺旋动脉,重塑血管,大量的纤维蛋白或类纤维蛋白沉积于小动脉壁内,而滋养细胞溶解纤维蛋白的能力降低,可引起胎盘微血栓形成、胎盘功能不良,导致妊娠期高血压疾病、FGR等病理妊娠。

7、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T突变和高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸是由同型半胱氨酸(Hcy)代谢所需酶基因变异C677T突变或营养不良导致的代谢所需维生素辅助因子B6、B12、叶酸缺乏所致。高同型半胱氨酸血症在孕早期对绒毛血管的形成有明显的抑制作用,绒毛血管数目明显减少,从而减少胚胎供血量,最终导致胚胎死亡或神经管缺陷的发生。其机制可能因DNA和蛋白质甲基化异常、胎盘梗死和对早期胚胎神经系统的毒性作用。此外,尚可通过刺激氧自由基的产生和释放,造成血管内皮损伤和功能异常、刺激血管平滑机细胞增生、破坏机体凝血和纤溶系统,影响脂质代谢,使机体处于高凝状态,从而与胎盘早剥、FGR和子痫前期重度等病理妊娠有关。

二、获得性因素

获得性因素往往是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素,几种获得性因素并存时更易发生血栓,以静脉血栓形成为主。

1生理性高危因素高龄(年龄≥35岁)、吸烟、肥胖(BMI≥27.0Kg/m2),孕期体重增长超过15Kg;妊娠期获得性高凝血因子水平等等。

2病理性高危因素糖尿病,肝肾疾病,慢性消耗性疾病,脂质代谢异常,急性脊髓损伤或下肢瘫痪;异常病史及家族史:高血压、糖尿病史或家族史,静脉血栓史或家族史。

3产科高危因素子痫前期(重度)及子痫、HELLP综合症、胎盘早剥、胎儿生长受限(FGR)、羊水过少;妊娠剧吐、多胎妊娠、死胎及死产史、复发性流产等不良孕产史;产褥感染、产后出血等。

4免疫性高危因素系统性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体或抗狼疮抗体)阳性、特发性血小板减少症、免疫性肾病等。

5医源性高危因素体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后,卵巢过度刺激综合症(OHSS),产后出血输血,剖宫产或阴道手术助产,子宫破裂,术后应用止血药,口服避孕药等等。其它如制动超过3天,长途跋涉或经济舱综合征等。

[病理发病机制]

易栓症不一定发生血栓性疾病,但可能因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡,子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成,导致胎盘灌注不良,甚至梗死,从而发生多种妊娠不良结局【8】:复发性流产、严重的早发性子痫前期重度、新生儿凝血功能异常、死胎死产等,胎盘病理中应考虑有易栓症的存在。

1妊娠期易栓症胎盘病变与母体循环

妊娠期易栓症的胎盘病变主要是由于母体的血流灌注不足所致,也可能是妊娠使得早已存在的情况促血栓形成倾向加速。如:绒毛周围大量纤维蛋白沉积,绒毛下血栓形成,底蜕膜血肿(亦称胎盘后血肿),螺旋动脉急性粥样硬化,胎盘梗死,胎盘早剥,脐带过细或胎盘重量减少。

2妊娠期易栓症胎盘病变与胎儿循环

完全发育的胎盘及其胎儿循环经脐带与胎儿相通,脐带内两根动脉在胎盘的附着部附近吻合(Hyrtl氏吻合),这种生理性的吻合可确保当一根动脉闭塞时,仍能维持整个胎盘的胎儿灌注。妊娠期易栓症的胎儿循环分为胎儿的循环障碍和胎儿血管血栓。

胎儿的循环障碍主要有绒毛膜的血管间缺乏吻合,水平方向与垂直方向的血管形成锐角,绒毛血管壁暴露于毒性物质中(如胎粪中的胆汁酸和细胞因子等),影响脐血流的脐带因素(如脐带扭转、边缘性、膜状或分叉附着等)。

胎儿血管的血栓,分为闭塞性和非闭塞性血栓,闭塞性血栓对胎儿的危害更严重。胎儿血管血栓多发生于胎盘浅表的血管及干绒毛的血管中,更常见于胎盘胎儿面的静脉和胎盘内的静脉中,偶与脐带血栓伴发。闭塞性血栓可见血管扩大、膨胀而坚硬,非闭塞性血栓为附壁血栓、内膜垫。其它如出血性血管内膜炎,绒毛膜血管病及绒毛膜血管瘤病,慢性血管周炎及末端绒毛发育不全等。

[临床表现]

无论是遗传性易栓症还是获得性高凝状态均缺乏典型的临床特征,最主要的临床特点是血栓易发倾向,最终以深静脉血栓栓塞性疾病(DVT)和肺栓塞(PE)形式出现,有些疾病动脉血栓的发生率也有升高。故临床应警惕易栓症的各种高危因素及对母儿的影响:如子痫前期重度、胎盘早剥、FGR、羊水过少及复发性流产等。

DVT最常发生于下肢,尤以腓静脉多见。下肢不对称肿胀(同一部位周径之差>1cm)、疼痛(Htoman征阳性)和浅静脉曲张是下肢DVT的三大症状。根据下肢肿胀的平面可初步估计静脉血栓形成的部位。双下肢水肿则提示下腔静脉血栓。疼痛性质呈坠痛或钝痛。浅静脉曲张为静脉压升高和侧支循环建立的表现。相当部分DVT无明显临床表现,称为“寂静型”DVT。肠系膜静脉血栓可呈类似急腹症的临床表现。DVT常因栓子脱落栓塞于各级肺静脉可发生PE,其来势凶险,易致猝死。PE的主要临床表现为咯血、胸痛和呼吸困难三联征,多数情况下缺乏典型临床表现。如下肢DVT患者出现胸闷、气促、咯血,或突发晕厥,吸氧状态下血氧饱和度仍低,应高度怀疑肺栓塞,尤其“寂静型”DVT患者。PE还可出现肺炎和胸腔积液,及酷似心绞痛甚至心肌梗死的表现。

[筛查]

易栓症孕妇大多数存在容易发生易栓症的缺陷,如遗传性易栓症,或继发于某种疾病或因素(获得性易栓症)。所以筛查时需仔细询问病史及家族史,有无易栓症高危因素(上述各种病因)。每一次筛查均应建立在权衡易栓症患病风险的基础上。

易栓症的诊断一般可分为筛查实验及确证实验。但是由于确证实验一般用DNA分析法,基因检测结果虽然明确,但是存在实验室之间的差异而且有些遗传性易栓症的基因突变种类繁多,临床很难常规进行全面的基因分析。多数情况下,引起血栓形成的主要原因是多种机制交互重叠的结果。因此,有些筛查实验就是使用的确证实验【9】。

2006年美国病理家学会对易栓症的诊断问题提出了寻证思维的共识性建议【10】。

初筛试验为凝血四项,包括凝血酶时间(TT),凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。对于妊娠中晚期胎儿死亡的孕妇进行易栓症筛查,不良孕产史:如死胎、复发性流产孕妇就作抗心磷脂抗体滴度检测。对于任何年龄复发或早发无法解释的静脉血栓栓塞患者均应进行筛查,作AT、PC、PS缺陷症和FVL检测以及凝血酶G20210A等基因分析。

[治疗]

1治疗指征

妊娠期妇女有明确遗传性易栓症病史;伴有静脉血栓、肺栓塞等家族史或过去史;有无不良妊娠史如:3次及以上流产史、死胎史、死产史,凝血检查异常者;合并系统性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂综合症(APS);本次妊娠有产科并发症如:妊娠期糖尿病、子痫前期、FGR等;部分妊娠合并心脏病患者,如心脏换瓣术,风心二尖瓣病变伴心房纤颤者。

2治疗措施

产科抗凝治疗研究开展较晚,国内外多数报道仍缺乏大样本的临床实验和对照研究。对抗凝剂的选择、使用对象、应用剂量、疗效观察尚无统一定论;目前多数认同的方案以LMWH为主,并可根据孕妇自身病情辅助以其他抗凝药物,国外常用阿司匹林,国内丹参注射液应用也较广泛。

国外易栓症的研究意见为,对需长期抗凝治疗(如人工瓣膜置换术后)、抗心磷脂综合症患者及有过血栓史的孕妇,可全程使用大剂量抗凝剂;对存在易栓症可能的孕妇可予中等剂量抗凝治疗,但如果易栓症患者出现血栓形成倾向,如受伤或长期卧床时,其风险增加,应该用大剂量抗凝治疗;对于不明原因血栓史的孕妇给予小剂量抗凝治疗【11】。对于和高凝疾病有关的妊娠并发症应用低剂量或中等剂量治疗。治疗剂量参考LMHW5000U每12小时皮下注射1次或依诺肝素每天80mg为大剂量,LMWH5000U每天皮下注射1次或依诺肝素每天40mg为小剂量。国外有报道LMWH联合小剂量阿司匹林是防止易栓症孕发生流产的最佳治疗方案,但同样缺乏大规模的随机对照试验。

抗凝治疗过程中应注意监测出、凝血指标,应用LMWH应使用D-二聚体水平维持于0.3—0.5mg/L之间,当D-二聚体低于0.3mg/L即停药。需长期应用华法林钠者,控制国际标准化比率(INR)在1.5—2.0,筌于母婴利弊风险不建议妊娠最初3月以及分娩前后再改用LMWH。

3溶栓治疗

治疗目的是溶解血栓,快速恢复梗死区微循环,获得血流的早期灌注减少细胞结构及功能的损害。因为溶栓治疗风险大,应用时应极为慎重,需要严格掌握适应症和用药时间,最好在发病3小时内进行溶栓治疗,在抗凝基础上溶栓。常用尿激酶,6万~10万U/d,分2~3次静滴,维持1~2小时,持续7~10天。亦可动脉导管直接注药溶栓,剂量可偏大达120万U,维持3~5天。

【预防】1提高预防意识

1995年—2008年期间,美国胸科医师协会(ACCP)三次对妊娠期静脉血栓的治疗指南进行修正;对于妊娠期易栓症的相关筛查及药物的预防和治疗不断进行完善和修正。迄今为止,易栓症以及其妊娠并发症收到多学科重视,相关研究也在逐步深入。提高易栓症预防意识及处理水平可改善与之相关的妊娠不良结局。

2易栓症并发症的预防

妊娠期易栓症并发症包括由于严重胎盘功能不良相关的子痫前期或(和)子痫、FGR、羊水过少,胎盘早剥,或形态学正常的早产和无法解释的重复流产等,虽在临床上可能没有血栓形成的表现,但是再次妊娠仍有不良结局风险。其预防应当包括危险因素识别、相应指标筛查和检测及药物预防干预3个方面。

高危因素除了上述妊娠易栓症并发症,对于没有不良妊娠史者,若孕期发现诸如凝血异常、血脂异常、严重血液高凝,以及临床异常表现:妊娠中晚期单纯性羊水过少、超声提示胎盘回声异常或进行性增厚、脐血流异常或FGR等,尤其对于早发型子痫前期,应进行相应易栓症实验指标筛查:凝血-纤溶系统检测、自身抗体指标、胎盘-胎儿监测、羊水监测和动态观察。

预防性抗凝药物的使用,包括普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)、小剂量阿司林以及维生素拮抗剂(华法林钠)等。ACCP推荐的预防性UFH为5000U皮下注射,每12小时1次;中等剂量的UFH为抗-Xa0.1~0.3U/ml的UFH剂量,每12小时1次;FUH的调整剂量为APTT治疗范围的UFH剂量,皮下注射每12小时1次。预防性LMWH用量:达肝素5000U皮下注射,每日一次。亭扎肝素4500U皮下注射,每日一次;或者依诺肝素40mg皮下注射,每日一次。中等剂量LMWH用量:达肝素5000U皮下注射,每12小时一次。亭扎肝素4500U皮下注射,每日一次;或者依诺肝素40mg皮下注射,每12小时一次【12】。多数研究认为,早孕期应用小剂量阿司匹林不增加先天畸形风险,在孕中晚期应用小剂量阿司匹林(<150mg/d)对胎儿安全。如果指征明确,应早期应用。其它抗凝药物,如维生素K拮抗剂:华法林钠可通过胎盘,早孕期避免使用,但可用于产后抗凝治疗。但对于换瓣术后的孕妇,权衡利弊应继续使用华法林。其它如维生素C及维生素E等抗氧化剂是否可以预防易栓症患者妊娠并发症还有赖于更多的研究。

参考文献:

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2OlsonJD.CollegeofAmericanPathologistsConsensus

ConferenceXVI:DiagnosticIssuesinThrombophilia

[J].ArchPatholLabMed,2002,126(11):1277-1433

3王鸿利等易栓症的实验诊断与寻证诊断学理论与实践[J].2005;4(6):517-519..

4BatesSM,GreerIA,etal.Venousthromboembolism,thrombophilia,antithrombotictherapy,andpregnancy:Americancollegeofchestphysicianevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].Chest,2008,133(6):844—886.

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