外显子跳跃治疗重现一线曙光

外显子跳跃治疗曾被大家寄予厚望,能够成为DMD乃至整个基因缺陷性疾病治疗领域的突破性药物。然而去年9月,GSK宣布外显子51跳跃反义寡核苷酸药物(drisapersen)III期临床试验未达预期,使大家倍感失望。(具体见http://www.haodf.com/zhuanjiag

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外显子跳跃治疗曾被大家寄予厚望,能够成为DMD乃至整个基因缺陷性疾病治疗领域的突破性药物。然而去年9月,GSK宣布外显子51跳跃反义寡核苷酸药物(drisapersen)III期临床试验未达预期,使大家倍感失望。(具体见http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/pumchdy_1127565336.htm)

不过,在刚刚结束的第66届美国神经病学年会上,公布了drisapersen最新的延长期开放试验结果,重新为这一治疗带来了一线曙光。在DEMAND IV延长期开放试验中,先期入组DEMAND II和DEMAND III临床试验的186名受试者在原研究结束后,药物治疗组继续应用drisapersen治疗,而安慰剂对照组也转为drisapersen治疗。延长治疗48周后,持续治疗组(连续drisapersen治疗96周)较2年前的基线水平6分钟步行距离平均下降了66.8米,而后起治疗组(前48周安慰剂,后48周drisapersen治疗)则平均下降了112.9米,差别为46.1米。对受试者年龄做分层后发现,7岁以前开始治疗的受试者,持续治疗组6分钟步行距离平均增加了8.4米,而后起治疗组6分钟步行距离平均下降了28.7米,差距为37.1米。

这一结果告诉我们,外显子跳跃治疗的效果与开始治疗的年龄和治疗期的长度相关。开始治疗年龄越小,治疗期越长效果越好,与未经治疗的患者相比,差别越明显。

另一外显子51跳跃反义寡核苷酸药物(eteplirsen,类似于drisapersen,但化学结构略有不同)的临床试验结果也提示类似结论。在延长期开放试验中,完成24周II期临床试验的4名安慰剂组受试者转为eteplirsen治疗,6名药物治疗组受试者继续药物治疗,再观察96周。在120周后,后起治疗组6分钟步行距离较2年半前的基线平均下降了79米,而持续治疗组平均下降了14米,差别为65米(P<=0.006)。研究者发现,eteplirsen治疗的最初12周,肌肉细胞并未生成dystrophin,相应地,受试者运动功能仍在下降。在治疗后24周,就可在肌肉细胞膜上发现新生成的dystrophin,患者运动功能随之基本稳定(仅有缓慢下降)。这一结果提示了相同的结论,外显子跳跃治疗应该尽早开始(这样才能维持相对好的运动机能),治疗时间越长,效果越明显,与未经治疗的同龄患儿差别越大。

这些阳性结果让我们认识到,外显子跳跃仍然是一种值得期待的治疗方法,只是还需要进一步改进和调整。同时,也让我们更加认识到治疗时机的重要性。如果患者病情进入中晚期,肌肉组织已经严重破坏,转变为脂肪组织、瘢痕组织,即使缺少的dystrophin重新生成,也已经无法产生更多的肌肉。就好像沙漠一旦形成,即使引入一些水源,种上几棵树,也无法改变沙漠的现状一样。

其实,当前的口服激素治疗同样强调治疗时机的重要性。在肌肉数量保持较多的病程早期开始治疗,能够更好的延缓疾病进展。如果肌肉组织已经破坏殆尽,治疗效果也就微乎其微了。这在很大程度上可以解释一些患者早期开始激素治疗并很好坚持,与未经治疗患者相比,治疗效果非常明显;而另一些患者由于错过了治疗时机,治疗效果就不理想,从而认为激素治疗无用。

相信科学,做出正确的选择。

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