肝门胆管癌的外科治疗进展

  1954年Brown完成了肝门部胆管癌的第一例胆管切除术,开始了肝门胆管癌手术的现代纪元。在1965年klatskin收集13例病例,并描述了本病的临床和病理特征。20世纪60年代,报道第一例联合肝切除的胆管癌切除经验。从20世纪70年代起,Longmire,Fortner和

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  1954年Brown完成了肝门部胆管癌的第一例胆管切除术,开始了肝门胆管癌手术的现代纪元。在1965年klatskin收集13例病例,并描述了本病的临床和病理特征。20世纪60年代,报道第一例联合肝切除的胆管癌切除经验。从20世纪70年代起,Longmire,Fortner和Launois报告的第一个生存效果良好的外科手术研究系列,但死亡率和并发症的发生率高。20世纪80年代以后,Nimura提出肝门和节段性胆道引流的临床解剖学研究,使术前肿瘤诊断的精确程度和外科手术的计划性进一步提高。

  一.分型和分期 

  为了确定正确的治疗方法,目前较常用的有三个不同的分期系统,选择哪个是最好的一直还有争论。

表1肝门部胆管癌分型及分期

图1根据肝门部胆管癌的纵向程度的Bismuth-Corlette分型 

表2按照UICC/AJCC的分期系统 

图2早期癌的大体分型

  这个分期是由Gazzaniga在1985年提出的,是第一个考虑了胆管和血管侵犯的分期系统。根据术前检查对两个要素进行评估:按照Bismuth-Corlette分型的胆管浸润程度及门静脉肝动脉的侵犯情况.这个分期将患者分成了有不同预后意义的四个期(表3,图3).

表3按照JSBS(日本胆道外科协会)肝门部胆管肿瘤的淋巴结分组

图3 肝门部胆管癌的Gazzaniga 分期.Gazzaniga分期系统

表4 Gazzaniga分期系统 

I期的切除率为 43.5% f, II 期的为45.6% 而III期的为 10.9% 。 

表5 MSKCC分期系统(根据预后值和治疗的指征将患者分成三个临床期)

  I期的切除率为69%,II期的为31%而III期的为0%。远期效果也与分期有关,中位生存期I期的为20个月,II期的为13个月III期的为8个月。但是其预后评估没有考虑一些因素,如已被证明与预后相关的淋巴结转移等。

  二.术前评估和准备

图4 肝门部胆管癌的诊断和治疗方案

  选择适合手术的肝门部胆管癌患者,应考虑:1.明确肿瘤大小、位置、范围及相关肝内血管的情况2.术中探查的发现,3. 对肿瘤生物学行为的理解掌握,4.胆道梗阻和黄疸的影响,5. 肝实质的炎症及胆管炎对临床过程和预后的影响6. 营养状况7 辅助性治疗,8经济承受力

  选择手术切除必定要考虑在完全切除肿瘤的同时需保留足够的拟保留肝脏的体积以维持肝功能。肝门部胆管癌患者术前是否需要行胆道引流尚存争议;对于合并胆管炎,黄疸时间长,重度营养不良,血清胆红素>5mg/ml,需行大部肝切除(>60%)的患者,术前胆道引流是有益的。同样,由于肝脏的代偿增生需要胆红素降至正常,考虑在实施门静脉栓塞前必须对欲保留的肝脏行胆道引流。到目前为止临床随机试验还未能证实,肝切除术前胆道引流,内引流或外引流,是有益的。甚至引流的方法方式(内窥镜下/经皮肝穿刺,肝段/肝叶,单支引流/多支引流,引流通过或不通过胆道狭窄处)仍在商榷之中,有待进一步的研究。单侧胆道引流应在拟保留侧肝脏。

  最近发表的关于术前胆道引流的价值的Meta分析研究表明,经皮经肝胆管引流术(PTCD)对恶性黄疸患者无明确的好处,不应常规实施。根据这些研究结果得出假设,改变了应用的趋势,使术前胆道引流的数量从根本上减少了,或至少是限制在以下的明确适应证内应用。

  1. 解决胆管炎的需要 2. 等待手术时为了避免黄疸加重的需要 3. 纠正严重的营养不良 4. 改善因黄疸导致的肝、肾功能不全5. 计划采用新辅助治疗6. PVE术后促进拟保留肝脏的代偿性肥大。

  术前胆道引流中位时间是2周,随机研究中为12至26天,非随机研究中为10至32天;引流结束时胆红素值平均减少至引流前的1/4。

  术前胆管引流仅有三分之二的患者高血清胆红素血症正常,黄疸完全消失需4-8周肝脏病理损伤可完全恢复正常。内窥镜逆行胆管引流可引起胆道、腹腔和腹壁的感染,增加了手术死亡率。内支架的放置或胆管引流导致胆管周围及肝十二指肠韧带纤维化,增加了手术清扫的困难;此外,胆道减压后胆管直径缩小会使胆肠吻合的困难增加。引起肿瘤沿穿刺引流针道种植。因此,Makuuchi建议处理胆管癌患者应遵循下列准则:

  1拟行肝胆切除的患者者,胆道引流是需要的

  2要做胆道造影必须只能手术前夜行胆道引流时 

  3拟保留肝脏的选择性的PTBD外引流是治疗的一种选择

  4引流的胆汁须经口重新输入肠道

  5常规进行胆汁细菌培养及抗生素药物敏感实验

  6在Bismuth-CorletteII、III、IV型一定不能采用内镜途径行胆道引流

  7无论什么时候在内镜下放置的支架,每隔15天须更换

  三.外科手术

  外科手术选择现在主要取决于肿瘤的局部情况,门静脉和/或动脉侵犯不再是手术切除的绝对的禁忌征。联合肝切除显著地增加了R0的切除率,远期效果也明显改善。由于术前肝功能的改善(胆道引流,门静脉栓塞),更好的选择病人和外科技术的提高,切除术后的发病率和死亡率显著减少。由肿瘤的分期和扩散情况决定手术方式,制定手术类型的前提是保证更大的切除率而使手术的预后效果更好。

  一般原则

  手术彻底清除所有癌组织为患者提供了唯一的治愈和长期生存的机会。我们研究已经证实了获得切缘阴性的肝切除的重要性(见表1)。我院一组67例报告应用肝部分切除联合肝十二指肠韧带骨骼化治疗肝门部胆管癌,获得了97%的手术切除率和73.1%的根治性切除率。

表6肝门胆管癌患者的根治性切除率

  肝门部胆管癌外科治疗的一般规则:

  1. 胆道的R0切除和维持良好的肝功能残余肝不得少于30-40%;2. 最近距离不得少于1厘米肿瘤切缘和远端胆道断端要经冰冻切片证实;3. 尾状叶单独切除,联合尾状叶的扩大肝切除术;4. 清扫肝十二指肠韧带的淋巴结和结缔组织(12,12p,12b组),胰头上、后淋巴结(胰腺上、后13a组),及肝总动脉周围淋巴结(8组);5. 根据病变的主要部位(肿瘤的纵向扩展),决定是否有右或左肝叶切除的指征;6.非接触技术,以防止肿瘤播散;7.避免术中开放式的肿瘤活检;8.由于存在肿瘤细胞播散的风险,要保持术野清洁,避免胆汁污染。

  切除的可能性的评估

  患者的因素

  外科医生首先要评估的是患者的身体状态是否能够适合做通常包括肝切除在内的大型手术。如果患者在医学上不适于手术,或者不能耐受大手术,或伴有大的伴发疾病,慢性肝疾病,肝硬化和/或门脉高压症患者,通常被排除在手术之外,经济情况非常重要。

  肿瘤胆管侵犯程度

  肝门部胆管癌的浸润生长包括纵向和横向浸润程度。纵向浸润包括肿瘤沿粘膜和粘膜下的扩散,与肿瘤的大体类型有关。Sakamoto对62例肝门部胆管癌行病理学研究发现,沿胆管粘膜扩散长度大于粘膜下扩散长度的17例病例中,扩散长度小于5mm的8例,5mm-20mm的1例,大于20mm的8例,最大扩散长度31mm。粘膜下扩散长度大于粘膜扩散长度的病例中,平均扩散长度6mm,扩散长度在0.6mm-18.8mm之间,扩散长度小于10mm的占83%。胆管切缘距离肿瘤实际边界5mm以上的无局部复发。BismuthⅠ型或者BismuthⅡ型患者,其肝门部胆管癌粘膜下扩散长度7mm以上者(右肝管平均长7mm,左肝管平均长度13mm),肿瘤实际边界可能已超过右肝管全长,局部切除可以导致切缘癌组织残留,从而失去根治性切除肿瘤的机会。10mm的大体标本切缘被认为是浸润型肝外胆管癌的精确的根治性切除。但是这需要额外切除一些未受侵的组织。如果肿瘤的范围已明确认为是向外周扩散,侵犯到双侧二级肝段的二级胆管根部时,通常是认为是不能切除的。可以选择一些PVE后剩余肝脏的功能和体积至少为40%的Bismuth-IV型的肿瘤病例,进行左/右三叶的肝切除术。肿瘤横向扩散浸润至肝十二指肠韧带以及与胆管关系密切的血管,门静脉和肝动脉的周围结缔组织。这些情况决定了手术中肝切除类型的选择和可能会联合血管切除。

  血管侵犯 

  门静脉侵犯通常伴有通侧的肝脏萎缩,并不是手术切除的禁忌证,经过选择的患者是可以安全行肝切除的。门静脉切除没有增加的手术并发症和死亡率,死亡率大约为10%。Neuhaus报告了R0患者用整块切除技术联合门静脉和肝切除的5年生存率为65%。但因为这组患者显微镜下确认有门静脉浸润的仅占切除病例的12%(2/17)。尽管60天内的死亡率(17%)和非根治性切除的病例被排除在研究系列之外,这些结果显示了联合门静脉切除的肝切除术可以增加患者远期存活的机会。至于门静脉的侵犯程度,从门静脉主干近端到汇合部肿瘤包绕或闭塞门静脉,或是双侧门静脉支被肿瘤包绕都是手术切除的禁忌征。

  关于动脉切除重建在文献中的资料很少。最近有报道肝动脉切除的病例,主要是在晚期的肝门胆管癌行扩大左半肝切除术时右肝动脉切除。但是,这样手术关于预后的数据仍然缺乏。肝动脉的重建相比门静脉要少;其原因是这种情况通常是伴有很晚期的晚期肿瘤。我们的经验是在大部分进行根治性切除的患者行肝大部切除不重建肝动脉是可行的,仅少数出现肝脓肿。

  肝叶萎缩

  肝叶萎缩通常伴有肿瘤浸润所致的门静脉主干的闭塞。存在以下情况为手术的禁忌征。

  一侧叶肝萎缩伴有对侧门静脉支的肿瘤包绕或闭塞;

  一侧叶肝萎缩伴有对侧的肿瘤扩散至二级胆管根部;

  单侧的肿瘤扩散到二级胆管根部伴对侧门静脉支包绕或闭塞;

  淋巴结受侵

  肝门部胆管癌的患者伴有淋巴结转移并非少见。最近Kitagawa报告N0占47%,区域淋巴结阳性(N+)的占35%,而主动脉旁淋巴结阳性(N+)占17%。区域淋巴结阳性的分别为52和26个月,而超出了区域淋巴结阳性的分别为15和14个月。N0患者五年生存率为38%,区域淋巴结阳性的为30%(生存率相近,没有统计学意义),而超出了区域淋巴结阳性3年生存率为0%。但是我们R0切除总是要同时进行有条理的区域淋巴结清扫的。为了进行分期要进行淋巴结取样。

  肝外疾病

  相邻器官受侵并不是手术切除的一个绝对的禁忌征。如果认为肿瘤纵向播散到更低的胰腺内胆管和/或怀疑胰头、胆管周围大的淋巴结转移是行联合胰腺切除(肝胰十二指肠切除术,HPD)的指征。

  转移性疾病

  在术前或术中诊断有远处转移(腹腔,肝,肺等)是手术切除的绝对的禁忌征。唯一的例外是在预定被切除的肝叶有局限性转移的;但是,这些病例没有存活5年。

  手术切除类型

  外科手术类型应仔细的评估有关病人的身体状况,肝功能及肿瘤扩散的情况后再做计划。肝切除的策略必须在术前明确并有计划性。外科手术的最后决定取决于对胆管纵向浸润程度的评估,它关系到哪部分肝必须切除和胆道重建的类型。血管侵犯有助于确定进行哪个类型的肝切除术,决定切除哪一侧,左侧还是右侧。肝切除的范围需要评价基础的肝功能和拟保留肝的百分比,拟保留不可少于30-40%。

表7依据胆道显影结果的肝切除策略(同时解剖肝蒂及淋巴结清扫术)

  单独的肝外胆管切除

  单独的肝外胆管切除适于Bismuth-Corlette分型的I、II型。基于肿瘤纵向的侵犯程度,胆管造影不能提供足够精确的信息;肝门部胆管癌在肿瘤的近侧缘常表现为粘膜下的肿瘤浸润,而在胆管造影上可能看不出来;跳跃型的病变使得用影像和活检的方式评估肿瘤的特征很困难。在MKCC的研究系列报告中单独胆管切除的没有存活5年的。此种术式的肿瘤复发的百分率很高,可以高达76%,主要是在近端切缘。

  单独尾状叶(S1)切除术

  当肿瘤侵犯胆管汇合部时,因为侵犯胆管分支的几率很大为48%-96%,通常是联合尾状叶切除的指征。肿瘤沿着:胆管上皮浸润;直接浸润尾状叶实质;在尾状叶胆管周围的间质中扩散。Nimura首先强调了联合尾状叶切除的重要性,且已被很大程度的接受了。联合肝外胆道的单独尾状叶切除术的适应症很少,并仅限于肿瘤生长在胆道汇合部和局限于右和左肝管之间,且仅侵及尾状叶分支的病例。单独尾切除术的结果似乎不如那些更扩大的肝切除术

  中央肝切除术

  中央肝切除术包括联合尾状叶的左内侧肝切除术(S1+S4),联合尾状叶的右前叶切除术(S1+S5,S8)和联合尾状叶的中央双叶肝切除术(S1+S4,S5,S8),主要由日本作者提出。肝实质保留肝切除术应严格限于高风险的病人,其中肿瘤纵向明确局限于在右或左肝管,没有侵犯任何叶间胆管或横向侵犯相邻的器官。

  扩大右肝切除术

  如果肿瘤主要侵及的位置是在右肝管或左右肝管同时被侵犯(Bismuth-Corlette分型为I、II、IIIa、IV型)时,适于行扩大的右侧肝切除或右三叶切除术。右肝切除术比左肝切除术更可能做到切缘阴性,这是因为解剖学因素:1胆总管位于肝十二指肠韧带右侧,肝右动脉在其近端的背后经过。因此在这个位置上的肿瘤经常侵及肝右动脉,而左中肝动脉沿肝十二指肠韧带的左侧走行,直至横部末端才与胆管相关(特殊的肿瘤可以走行在肝十二指肠韧带左侧)。2没有必要解剖肿瘤附近的结构,门静脉分叉可能会被切除。门静脉主干与门静脉左支的端端吻合将导致血管有一定的拉伸,从而避免有时出现在右侧的扭曲的情况。3通常左外叶和左内叶之间肝实质的分离面很小。左肝管的肝外部分更长,到叶间胆管的距离比右肝管更远。4在行右半肝切除时进行全尾状叶切除比行左半肝切除术时更容易。5当肿瘤侵及门静脉时,门静脉切除是必要的。左侧门静脉重建比右侧门静脉的重建相对容易,这是由于门静脉左支横部的肝外部分较长。 

  Neuhaus行右三叶切除和门静脉切除,报告了联合门静脉切除的R0切除患者的5年生存率为72%,没有门静脉切除的右三叶切除的R0患者为52%,而行简单的右肝切除术的患者仅为23%。

  扩大左肝切除术

  “扩大左肝切除术”适于肿瘤侵及肝门部的胆管汇合部向左侧扩散左肝管(联合尾状叶切除的扩大左肝切除术,S1+S2,S3,S4),或当肿瘤侵及整个左叶并扩展到右前叶(联合尾状叶的左三叶切除术,S1+S2,S3,S4,S5,S8)。 

  左侧肝切除相比右侧需要解剖更大的实质。此外右侧门静脉短,决定了对门静脉切除的要求更高。最终还因为肝右动脉接近肝门部胆管癌肿瘤,可能有利于造成游离过程中肿瘤镜下的种植。右肝管到叶间胆管分叉的行程较短(约5毫米)这可能使它很难获得足够距离的切缘。5年生存率左侧肝切除比右侧的要差(28%比50%和34%比44% 。

  并发症的发生率和死亡率

  手术后肝门胆管癌的长期存活与患者的状况、肿瘤分期和选择适当的治疗有关。目前肝门部胆管癌的治疗包括切除肝外胆道相关的大部分肝脏,在过去20年中,随着并发症的发生率和死亡率显著减少,手术效果明显改善。这些改善的主要原因是:准确的患者的选择,在手术前通过术前胆道引流和门静脉栓塞优化肝功能,更好的外科手术和麻醉技术即术后管理。

  肝门胆管癌手术切除后的并发症的发生率仍然偏高;主要并发症发生在大约50%的患者;围手术期死亡率从5%到18%不等。有几个因素与术后并发症有关:黄疸、营养不良、肝切除术的范围、外科手术复杂程度、联合其它的手术(胰十二指肠切除术)、失血和手术时间。我们的情况和文献相似。

  广泛使用门静脉栓塞(PVE)可以减少大部肝切除术后并发症的发生率。在文献上报告大部肝切除术未作PVE的,术后发生肝功能衰竭范围从0%到30%,而行PVE后的范围为0%到5%。

表8 105例并发症情况 

  在文献中有几项研究评价肝动脉切除重建的作用。在外科手术的系列中,不到10%的患者会遇到到这个类型的血管重建,而且需要肝动脉切除或合并肝动脉,门静脉切除和重建的患者的可切除标准还没有统一的意见。肝动脉重建患者的术后并发症的发生率和死亡率都很高。Miyazaki观察到肝动脉切除组并发症的发生率为78%,门静脉切除的患者为38%,无血管切除的患者仅为36%。在这一系列中,77%的患者进行了联合门静脉和肝动脉的切除。

  肝动脉切除术后的高手术死亡率(30%-50%)可以用晚期的肿瘤和外科手术干预的复杂性合理的解释。但是,最近在其他的研究中,做肝动脉切除和重建手术,术后的死亡率低于10%。肝门胆管癌的肝动脉切除的远期生存率现在仍在评估。Miyazaki的报道9例患者,1和3年生存率为11%和0%。联合肝切除与胰十二指肠切除术(PD)增加了手术并发症的发生率;Sano观察到的联合胰十二指肠切除术的术后并发症为85%以上,Nagino报道联合胰十二指肠切除的患者肝功能衰竭的发生率为50%,而没有行PD的为25%。延迟行胰十二指肠切除的二期手术的策略显著地减少了并发症的发生率,以致于这个方法的术后死亡率为0%。

  远期效果

  在近几十年来肝门胆管癌切除后的生存率有了改善,5年生存率的范围从12%到40%。我院对198例肝门部胆管癌的临床资料进行统计学分析。结果显示术后生存时间与术前血清总胆红素水平、手术方式及AJCC(pTNM)分期三个因素显著相关,其中,单变量和多元分析都确定R0切除是最强的影响因素。与性别、年龄、是否合并胆石、是否合并肝炎、Bismuth―Corlette分型、血管(门静脉或肝动脉)侵犯、肿瘤细胞分化程度、是否术后放疗和是否术后化疗无显著相关。Neuhaus报道,R0切除的5年生存率为39%,相比之下R1和R2切除的仅为9%和0%。R2切除的患者没有存活22个月以上的。在一个400例的大系列研究中,Nishio证实了这些数据,报告根治性切除和非根治性切除的5年生存率分别为27%和2%。

  为实现距离安全的根治性切除,胆管切除联合肝切除术,尾状叶切除和区域淋巴结清扫术是必需的。

  R0的切除率,取决于手术的类型以及肝切除的程度(表5)。为了达到R0切除,由于有较高的受侵率(30%-98%),尾状叶的切除是必须的。因此联合尾状叶切除的患者,根治行切除率是显著增高的(分别为66%和21%)。

  肝切除的类型有助于决定治愈率和远期效果;Neuhaus报道右半肝切除术的患者与左肝切除的相比有显著增高的根治性切除率,为71%比33%。此外,Kondo证实了这些结果,右肝切除术较左肝切除,单纯的尾状叶切除和单纯胆管切除生存率显著的升高。胆管切缘的评价是肝门部胆管癌根治性的一个重要的问题。胆管切缘阳性影响生存率;胆管切缘阴性的5年生存率分别是46%-56%而切缘阳性的5年生存率为0%。不过,手术切缘有非浸润性癌不影响远期的效果,5和10年生存率为69%和23%。肝门部胆管癌经常扩散到区域淋巴结(30%-50%),并且是手术切除后预后的一个主要决定因素。

  复发

  肝门部胆管癌的复发是常见的(22%-60%),而且通常是导致患者死亡的原因。最多见的复发部位是腹腔(50%),剩余的肝脏,略少见的是局部淋巴结。无瘤的中位生存时间很短(19个月)。根治性切除中,单独胆管切除的复发率(75%)比联合胆道和肝切除的(52%)高。

  根治性切除后,8%的病例发生吻合口复发,其发生与胆管肿瘤与无瘤切缘之间的距离相关:Sakamoto描述了肿瘤-无瘤切缘距离5mm时的吻合口复发。

  肝移植的作用

  根治性切除是肝门部胆管癌胆管癌唯一能够获得良好效果的治疗方法。肝移植的理论前提是可以提高外科手术的根治率,并可以提供给由于是晚期肿瘤或存在肝切除禁忌的的肝脏疾病,不能手术治疗的患者一个根治性治疗的可能,肝门部胆管癌行肝移植的指征在文献中还没有明确的规定,这是由于每所研究机构的研究只限于少数病例,因此目前肝门部胆管癌行肝移植并无绝对明确的指征。

  最近更新的经验报告了类似的结果:在Cincinnati肿瘤移植登记处,Meyer观察了207例,5年生存率为23%,复发率超过50%。在一个西班牙的多中心调查中,Robles报道3年生存率为30%,无瘤的5年存活率为30%。一些作者就提出了的另一个外科治疗策略,扩大切除整个胆道和肝移植联合胰十二指肠切除术。遗憾的是,远期的效果还是不能令人满意,其4年生存率为30%。最常见的死亡原因是肿瘤复发,一半以上的患者伴有移植物的转移。我们采用全肝切除+肝十二指肠韧带骨骼化+原位肝移植治疗4例肝门部胆管癌患者,获得的较好的近期治疗效果。

  辅助和新辅助疗法

  胆管癌手术切除后的局部复发很常见;单独放射治疗或联合化疗,单独使用化疗在胆道肿瘤的各个治疗中心是不规范的。Pitt对IHPBA,AHPBA和美国外科医师学院肿瘤学组的各成员之间进行了研究,发现70%的美国外科医生将放射治疗作为辅助治疗,相比之下亚洲/太平洋外科医生为40%,欧洲外科医师为29%;化疗在不同地理地区之间的应用有一个相似的分布(分别为66%,79%和68%),联合放化疗被美洲和亚洲/太平洋地区的外科医生运用得比欧洲外科医生更多(分别为71%,55%和29%)。

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