调节性T细胞在疾发生中的作用--治疗疾病的新途径

调节性T细胞在自身免疫系统中的作用山东大学齐鲁医院青岛院区儿科柳方娥【关键词】 调节性T细胞 自身免疫系统作用免疫系统的稳态控制对机体至关重要。1970年代,就发现了一种具有免疫抑制性质的T细胞-调节性T细胞(regulatory T cell, Treg),近年来成了免疫学领域

正文

调节性T细胞在自身免疫系统中的作用

山东大学齐鲁医院青岛院区儿科柳方娥

【关键词】 调节性T细胞 自身免疫系统

作用免疫系统的稳态控制对机体至关重要。1970年代,就发现了一种具有免疫抑制性质的T细胞-调节性T细胞(regulatory T cell, Treg),近年来成了免疫学领域研究的热点。现就调节性T细胞(Treg)在自身免疫系统中作用的相关文献作一综述。

1 调节性T细胞的分类及功能 调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞(nTreg)和诱导产生的适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg),如Th3、Tr1,另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等,与自身免疫性疾病的发生关系密切,其异常表达可导致自身免疫性疾病。

1.1 自然调节性T细胞(nTreg)   

主要为CD+4 CD+25 Treg。Sakaguchi等[1]将CD+4 CD+25Treg缺陷的小鼠的T细胞转移到裸鼠中会导致多种自身免疫性疾病,而预先输入CD+4 CD+25Treg可预防这类疾病的发生;将正常小鼠脾脏的CD+4 T细胞去除CD+25细胞后转移给同基因型T细胞缺陷小鼠将导致各种器官特异性自身免疫性疾病(包括Ⅰ型糖尿病、甲状腺炎和胃炎等)和系统性消耗疾病,而注射CD+4 CD+25细胞群可以抑制这些自身免疫疾病的发生,从而最早证明了该群细胞具备免疫调节能力。CD+4 CD+25 Treg约占外周血及脾脏CD+4 T细胞的5%~10%,CD+4 CD+25 Treg除表达CD4分子和CD25分子外,其特征标志为其高表达转录因子Foxp3。Foxp3不仅能作为CD+4 CD+25 Treg的标志分子,还是决定CD+4 CD+25 Treg功能的关键基因。Scurfy小鼠的淋巴细胞增殖病和Foxp3基因除(Foxp3-/-)小鼠引起的疾病与人类的X染色体连锁的自身免疫性变态反应失调综合征(XLAAD)疾病非常相似外,且Foxp3-/-小鼠不显示CD+4 CD+25 Treg活性。CD127也可作为该群细胞的一个特异性标志,Foxp3高表达和CD127低表达之间有很好的相关性,即Foxp3的细胞群为CD-127 CD+4 CD+25 Treg分泌TGF-β和IL-10,这两种细胞因子与其免疫调节功能的发挥相关[2]。

1.2 适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg)   

它是在小剂量抗原或免疫抑制性细胞因子诱导下由外周幼稚T细胞发育而成,包括Tr1,Th3等细胞,主要分泌IL-10和TGF-β发挥免疫负调控作用。

(1)Tr1型CD+4调节性T细胞:体外以IL-10刺激抗原特异性的CD+4 T细胞克隆,可以获得一群细胞因子表型区别于Th1和Th2细胞的CD+4 T细胞群[3]。该群细胞主要分泌高水平的IL-10、中等水平的TGF-β和IFN-r,不分泌IL-4和IL-2,被称为Tr1细胞。Tr1细胞可以通过分泌IL-10和TGF-β抑制幼稚型和记忆型T细胞增殖反应,当把该群细胞和CD+4 CD45 RBhi细胞共同输给SCID小鼠后,可以防止自身免疫性肠炎的发生。在接受同种干细胞移植的重症免疫缺陷患者体内,也发现了Tr1细胞,与CD+4 CD+25 Treg相似。Tr1细胞也需要抗原对TCR的激活以发挥调节作用,其体内抑制作用依赖IL-10,体外抑制作用机制可能是通过细胞间接触。

(2)Th3型CD+4调节性T细胞:它分泌产生大量的TGF-β,对Th1和Th2都有抑制作用,Th3细胞在抗原特异性激活后可分泌TGF-β和水平不等的IL-4和IL-10[4]。

1.3 CD+8调节性T细胞   

人体内的CD+8 Treg主要来源于CD+8 CD-28T淋巴细胞。体外研究表明,用GM-CSF刺激后,单核细胞分泌的IL-10在产生CD+8 Treg过程中起重要的作用。CD+8 Treg有CD+28和CD-28两个亚群,目前研究较多的是CD+8 CD-28,CD+8 CD-28是具有免疫抑制作用的Treg,又分为3型,Ⅰ型细胞通过与树突状细胞的直接接触,改变树突状细胞共刺激分子的表达并发挥其抑制作用;Ⅱ型细胞则通过细胞因子IFN-r、IL-6等发挥其抑制作用,不需要与抗原递呈细胞的直接接触;Ⅲ型细胞主要通过分泌IL-10发挥其抑制作用。 

1.4 自然杀伤性T细胞(NKT)   它是一群独特的αβT细胞,除表达T细胞受体TCRαβ外,还表达NK细胞的受体NK1.1或NK161。NK T细胞一方面激活的NKT可以迅速分泌大量IL-4,IL-10等Th2型细胞因子,分泌IL-13调节CD+8T细胞功能,从而控制多种自身免疫性疾病的发生,另一方面通过迅速分泌IFN-r,TNF等Th1型细胞因子,又可增强抗肿瘤免疫。  

2 调节性T细胞与自身免疫性疾病的关系

2.1 调节性T细胞与Ⅰ型糖尿病   

Ⅰ型糖尿病(T1D)是由于自身反应性T细胞持续活化并破坏胰岛β细胞,使胰岛素分泌功能受损引发的代谢紊乱综合征,属于自身免疫性疾病。T1D的发病与调节性T细胞的数目、功能以及调节性T细胞与效应性T细胞的比例失衡有关[5]。但在大多数易感个体中,环境因素(微生物、化学物质、食物等)和基因异常会影响胸腺内CD+4 CD+25Treg的产生,抑制其发育、改变其调节活性,易引起自身免疫性疾病的发生,CD+4 CD+25 Treg在胸腺产生后,进入外周发挥功能,它在外周的长期存在依赖于自身抗原和CD-28 B7、CD-40 CD40L共刺激分子的慢性刺激[6]。阻断非肥胖糖尿病(NOD)鼠CD-28B7通路可使CD+4 CD+25 Treg减少而使自身免疫性疾病加重。在自身免疫性糖尿病患者及NOD鼠体内CD+4 CD+25 Treg数量均减少[7],且在发生自身免疫糖尿病之前,就已出现该细胞功能异常,表现为体外不能抑制多克隆活化的CD-25Treg增殖,其作用可能通过TGF-β途径发挥。NK T细胞不能阻止致病性CD+4 T细胞的最初活化和增殖,但可阻抑其IL-2和IFN-γ的产生和后期增殖,从而使CD+4 T细胞不能致严重的胰岛炎及破坏β细胞。但是T1D也是一种自身免疫疾病,CD+8 Treg的复杂性和多样性提示可能与CD+4 Treg一起,在控制T1D发病中起着重要的作用。基因位点Idd6使NO D小鼠有自行发生Ⅰ型糖尿病的倾向,通过使用纯化的脾细胞和纯化的T细胞进行转化实验,发现基因位点Idd6调节糖尿病发病的一个主要机制是通过调控调节性T细胞的活性[8]。  

2.2 调节性T细胞与系统性红斑狼疮   

调节性T细胞在系统性红斑狼疮(SLE)中主要与自然调节性T细胞有关:

(1)SLE的发病可能与Treg的减少有关:SLE患者外周血中CD+4 CD+25 Treg数量明显减少,SLE活动期患者外周血CD+4 CD+25 Treg数量较之SLE非活动期患者及正常人均明显减少,CD+4 CD+69 T细胞数量较正常人增加[9]。SLE活动期IL-2的产生受到抑制与T细胞数量的变化一致,由此证实CD+4 CD+25 Treg在SLE活动期明显减少,SLE发生的时候体内自身抗体大量增加,CD+4 CD+25 Treg是被其不适当的诱导至凋亡而清除;

(2)Treg抑制Th细胞的活性及B细胞功能:Treg可通过细胞间直接接触机制和细胞因子分泌机制抑制Th细胞活性,从而有可能避免SLE的发生;

(3)Treg抑制树突状细胞(DC)的成熟和抗原递呈功能:DC能够促进SLE的发生;

(4)Treg分泌的IL-10可抑制IFN-α的产生:IFN-α诱导产生的抗病毒基因产物RNA依赖的蛋白激酶(PKR)、寡腺嘌呤核苷酸合成酶(OAS)、核糖核酸酶配体(RNASL)、Mx蛋白等与SLE的发病有关。Vigna-Perez等[10]观察Rituximab(抗CD20)与免疫抑制剂同时使用治疗22个活动性狼疮性肾炎患者(WHO分型主要是Ⅲ和Ⅳ型)的临床和免疫学效果,第30天CD+4 CD+25 Treg、Tr1和Th3的数量均显著上升,提示Tr1和Th3与SLE也有一定的关系。CD+8、CD-28 Treg与SLE关系的报道不如CD+4 CD+25 Treg多。有报道认为两者之间无论是从健康人与SLE患者的CD+8、CD-28 Treg的水平差异,还是从CD+8、CD-28 Treg的水平与疾病活动度上,均无统计学意义[11]。

2.3 调节性T细胞与再生障碍性贫血   

再生障碍性贫血(AA)是一种以全血细胞减少、骨髓造血功能衰竭为特征的血液系统较为常见的疾病。AA时,T细胞功能异常亢进是细胞毒性T细胞的直接杀伤作用引起骨髓衰竭的重要原因,Treg能够抑制和调节CD+4和CD+8T细胞的活化和增殖,起到负调节作用。Chen等[12]发现Treg与T细胞之间的抑制活化不平衡导致了骨髓的衰竭,输注CD+4 CD+25FOXP+3 T后逆转AA发展的事实进一步论证了CD+4 CD+25 Treg在AA发病中的作用。Solomou等[13]证实AA患者CD+4 CD+25 Treg以及CD+4 CD+25 FOXP+3 Treg的相对和绝对数量均低于健康人。AA患者除了外周血循环中CD+4 CD+25 Treg数量明显减少,FOXP3及转录因子NFAT1的表达也明显下降,其中NFAT1在CD+4 CD+25 Treg的免疫抑制方面FOXP3起着协同作用,由此可见CD+4 CD+25 Treg数量和功能的异常是AA疾病发生、发展重要环节之一。

2.4 调节性T细胞与特发性血小板减少性紫癜   

特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者体内存在多种T淋巴细胞异常,尤其是T细胞亚群功能和比例失调,在ITP发病中起着重要的作用[14]。ITP患者外周血CD+4 T细胞、CD+4 CD+25Treg数均低于对照组,CD+4 CD+25/CD+4的比值也显著降低,使机体内免疫耐受平衡破坏[15]。细胞数量减少,分泌的细胞因子含量降低,可能导致细胞免疫抑制功能减弱,自身免疫耐受平衡被打破,出现激活的自身反应性T细胞增多,血小板破坏增加;T淋巴细胞激活增多,还可辅助B细胞产生更多的抗血小板抗体,血小板破坏增加,出现血小板减少、皮肤及黏膜出血等症状,提示T细胞在ITP发病机制中可能发挥着重要的作用。  

2.5 调节性T细胞与自身免疫性溶血性贫血   

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是体内免疫反应发生变异,主要是原、继发性B细胞功能异常亢进,产生自身抗体或(和)补体,结合在红细胞膜上,使红细胞破坏增加而引起的一组溶血性贫血。Mqadmi等[16]应用抗CD25单抗几乎可以完全去除AIHA模型小鼠的CD+4CD+25 Treg,结果小鼠AIHA的发病率从30%提高到90%,后继续输注纯化的CD+4CD+25 Treg却可以阻止AIHA的发生。Ward等[17]发现在一名AIHA患者体内分离培养得到了分泌IL-10的自身抗原(72H-86L肽)特异的Treg克隆,这无疑给T细胞用于临床治疗AIHA提供了重要的理论依据。 

2.6 调节性T细胞与多发性硬化   

多发性硬化(MS)是一种发生于中枢神经系统(CNS)白质的炎性脱髓鞘疾病,是T细胞介导的自身免疫性疾病,主要出现在青壮年,其临床症状多样,有视神经炎、眼球震颤、眼肌麻痹、共济失调、瘫痪、痉挛等,伴随着复发和缓解。病理损伤的主要特征是发生在中枢神经系统白质的髓鞘脱失,并伴有T淋巴细胞的浸润。近来研究证明了尽管I型辅助性T细胞(Th1)起重要作用,但其他免疫细胞,包括B细胞、CD+8 Treg、NKT和CD+4 CD+25 Treg等也能通过诱导或调控MS患者CNS内的免疫应答过程而可能参与了其发病过程[18]。去除CD28基因小鼠的CD+8 Treg后增加这些小鼠患自身免疫性脑脊髓炎的机会,此外,在CD8和CD28基因都去除的小鼠发生自身免疫性脑脊髓炎的机率显著增高,说明在CD28基因去除的小鼠中,CD+8 Treg在该病的发病的进程中起着一定的作用[19]。MS患者无CD+4 CD+25 Treg数量的异常,可能存在免疫活性的改变而发生自身免疫性脑脊髓炎[20]。

2.7 调节性T细胞与炎症性肠病   

炎症性肠病(IBD)是一类病因未明、侵及胃肠道的自身免疫性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),目前认为与免疫、遗传、感染等多种因素相互作用有关,其中免疫因素起着关键作用[21]。正常肠黏膜组织中,效应T细胞和调节性T细胞处于动态平衡状态,以维持肠道内环境的稳定,如果效应T细胞过度增生或免疫原性增强,或者调节性T细胞数量减少或功能异常,均可打破两者平衡,导致肠黏膜损伤,从而诱发炎症性肠病的发生。CD+4 CD+25 Treg数量的减少、表面分子表达的缺陷、抑制功能的受损,都与IBD的发生相关。其机制可能为:CD+4 CD+25 Treg直接与靶细胞接触而发挥作用,下调细胞IL-2Ra链的表达,以致靶细胞增殖;可通过分泌抑制性细胞因子来减轻炎症反应;TCR介导自身反应性T细胞对自身肽段的识别,如内环境稳定与免疫调节具有相关性,表明调节性T细胞可能与致病T细胞共同竞争抗APC而被活化。IBD患者体内促炎细胞因子水平增高,抗炎因子水平下降,两者平衡失调是导致发病的主要原因。CD+4 CD+25 Treg通过分泌产生抗炎细胞因子IL-10和TGF-β发挥其免疫抑制效应,阻止和下调CD+4 CD+25 Treg细胞导致促炎性反应。Th3细胞能抑制TNBS诱导的结肠炎[22]。也有实验显示Tr1具有预防和治疗CD+4 CD45 RBhigh诱导的IBD作用,且显示CD+4 CD+25 Treg的免疫耐受作用部分归功于通过Tr1的分化而间接起作用[23]。在IBD患者的肠黏膜中存在CD+8调节细胞的缺陷,表现为肠黏膜中CD+8调节细胞体外抑制淋巴细胞增殖作用几乎消失,并可能出现TCR Vβ5.1-阳性的CD8明显降低,但CD+8 CD-28 Treg的变化不明显[24]。 

2.8 调节性T细胞与重症肌无力   

重症肌无力(MG)是一种T细胞依赖的,抗体介导的神经系统自身免疫病,大量乙酰胆碱受体的抗体(AchRAb)蓄积于神经肌肉接头处,干扰正常神经递质的传递,从而导致肌无力的发生。MG患者胸腺的异常可能导致CD+4 CD+25 Treg数量减少和(或)功能失常,从而使自身反应性CD+4 Treg大量被激活,辅助B细胞产生自身抗体,参与MG的发病过程。重症肌无力的发病机制与CD+4 CD+25 Treg表型与功能缺陷有关[25]。胸腺切除的MG患者外周血中存在高比例的CD+4 CD+25 Treg表达,可能与病情的缓解有关。当异常的胸腺被切除后,机体能产生足够量的CD+4 CD+25 Treg来对抗自身反应性T细胞时,MG病情就趋于稳定或缓解[26]。

调节性T细胞与类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎,自身免疫性肝病、多种肾脏疾病等很多自身免疫性疾病的发病也有关。调节性T细胞对于自身免疫性疾病的发生和发展都具有重要意义,对其进行深入研究将有助于了解自身免疫性疾病的发病机制,对疾病预后判断、进一步的治疗有着深远的意义。

【参考文献】   

1 Sakaguchi S.Naturally arising Foxp3-experessing CD+4 CD+25regulatory T-cells in immunological tolerance to self. Nat Immunol,2005,699(4):345~352.   

2 Liu W.Putnam AL, Xu-Yu Z, et al. CD127 expressing inversely correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD+4 Treg cells. J EXP Med,2006,203(7):1701~1711.   

3 Groux H O, Garra A, Bigler M, et al. A CD+4 T-cell subset inhibits antigenspecific T-cell responses and prevents colitis. Nature,1997,3899(6652):737~742.   

4 Faria A M,Weiner H L.Oral tolerance.Immunol Rev,2005,206:232~259.   

5 Balandina A,Lecart S,Dartevelle P, et al. Functional defect of regulatory CD+4 CD+25 T-cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. Blood, 2005,105:735~741.   

6 Ermann J, Szanya V, Ford GS, et al. CD+4 CD+25 T-cells facilitate the induction of T cell anergy. J J Immunol,2001,167(8):4271~4275.   

7 Kukreja A, Cost G, Marker J, et al. Multiple immuno-regulatory defects in typel diabetes. J Clin Invest. 2002,6109:131~140.   8 RognerUC,Lepault F, GagneraultMC, et al. The diabetes type 1 locus Idd6 modulates activity of CD+4 CD+25 regulatory T-cells. Diabetes, 2006,55:186~192.   

9 Crispin JC,Martines A,Alcocer Varela J,et al. Quantification of regulatory T-cells in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoimmun,2003 Nov,21(3):273~276.   

10 Vigna-Perez M, Hernandez-Castro B, Paredes-Saharopulos O,et al. Clinical and immunological effects of rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy:pilot study. Arthritis Res Ther,2006,8(3):R83.   

11 Alvarado-Sanchez B, Hernandez-Castro B, Portales-Perez D, et al.Regulatory T-cells in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoimmun,2006,27(2):110~118.   

12 Chen J, Ellison FM, EckhausMA, et al. Minor antigen H60-Mediated aplastic anemia is ameliorated by Immunosuppression and the Infusion of regulatory T-cells. J Immunol, 2007,178:4159~4168.   

13 Solomou EE, Rezvani K,Mielke S, et al. Deficient CD+4CD+25 FOXP+3T regulatory cells in acquired aplastic anemia. Blood, 2007, 110:1603-1606.   

14 Wang T, Zhao H, Ren H, et al. Type 1 and type 2 T-cell profiles in idiopathic thrombocyto- penic purpura. Haemato logica,2005,90 (7) :914~923.   

15 伍昌林,党鑫堂,薛俭成.CD+4 CD+25调节性T细胞在IT P患者发病机制中的作用. 临床输血与检验,2008,10(4):297~300.  16 Mqadmi A, Zheng XY, Yazdanbakhsh K. CD+4CD+25 regulatory T-cells control induction of autoimmune hemolytic anemia. Blood,2005,105:3746~3748.   

17 Ward FJ, Hall AM, Cairns LS, et al. Clonal regulatory T-cells specific for a red blood cell autoantigen in human autoimmune hemolytic anemi-a. Blood, 2008,111:680~687.   

18 Hafler D A,Slavik J M,Anderson D E, et al. Multiple sclerosis. Immunol Rev,2005,204:208~231.   

19 Filaci G, Bacilieri S, Fravega M, et al. Impairment of CD+8T-suppressor cel function in Patients with active systemic lupus erythematosus. J Immnol, 2001,166(10):6452~6457.   

20 刘广志,高旭光.多发性硬化患者外周血CD+4 CD25 highT细胞上4-1BB和GITR的表达. 中国免疫学杂志,2008,24:171~173.   

21 Lakatos L,Lakatos p L.Etiopathogenesis of inflam-matory bowel diseases. Orv Hetil,2003,144(38):1853~1860.   

22 Neurath MF, Fuss I, Kelsall BL, et al. Experimental granulomatouscolitis in mice is abrogated by induction of TGFbeta-mediated oral tolerance. J Exp Med,1996,183:2605~2616.   

23 Foussat A, Cott rez F, Brun V, et al. A comparative study between T-regulatory typel and CD+4 CD+25 T-cells in the control of inflammation. J Immunol 2003,171:5018~5026.   

24 Brimnes J, Allez M, Dotan I, et al. Defects in CD+8 regulatory T-cells inthe lamina propria of patients with inflammatory bowel disease. J Immunol,2005,174:5814~5822.   

25 Balandina A, L ecart S, Dartevelle P, et al. Funct ionaldefect of regulatory CD+4 CD+25T -cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. Blood, 2005,105(2):735~741.   

26 孙旭,牛广华.重症肌无力患者外周血CD+4 CD+25调节性T细胞的表达.人民军医,2008,51(2):91~92.

医生推荐

医院推荐

 

高速代理IP全国工商数据库

多发性骨髓瘤,感染,糖尿病,便秘,感染,抑郁症,贫血,抽搐,脊柱侧弯,性病,。 诊疗文章网 

诊疗文章网 @ 2018