一项吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的3期临床试验

摘要背景:在三项吡非尼酮(pirfenidone)治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的3期临床试验中,有两项通过对用力肺活量(FVC)或肺活量(VC)下降幅度的测量,表明口服吡非尼酮抗纤维化治疗能延缓疾病进展;还有一项3期试

正文

摘要

背景:在三项吡非尼酮(pirfenidone)治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的3期临床试验中,有两项通过对用力肺活量(FVC)或肺活量(VC)下降幅度的测量,表明口服吡非尼酮抗纤维化治疗能延缓疾病进展;还有一项3期试验未能得出这一结论。我们旨在证实吡非尼酮能延缓特发性肺纤维化患者的疾病进展。

方法:在本次3期临床试验中,我们将555名特发性肺纤维化患者随机分为吡非尼酮组(每日2403 mg)和安慰剂组,治疗52周。主要终点是52周时的FVC变化或死亡。次要终点是6分钟步行距离(6-minute walk distance,6MWD)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、呼吸困难、全因死亡或IPF导致的死亡。

结果: FVC预计值下降≥10%或死亡患者吡非尼酮组比安慰剂组相对减少47.9%。FVC无下降患者吡非尼酮组比安慰剂组相对增加132.5%(P<0.001< span="">)。吡非尼酮组减少6分钟步行距离下降(P = 0.04)并增加无进展生存期(P<0.001< span="">)。其他次要终点两组无显著差异,呼吸困难评分(P = 0.16)、全因死亡(P = 0.10)或IPF导致的死亡(P = 0.23)。然而两项之前3期试验合并结果的PP分析显示,吡非尼酮组的全因死亡和IPF导致的死亡均优于安慰剂组(P = 0.01,P = 0.006)。吡非尼酮组的胃肠道和皮肤相关不良事件与安慰剂组相比更常见,但很少导致研究终止。

结论:吡非尼酮与安慰剂组相比,通过对肺功能、运动耐力、无进展生存期的改善延缓了IPF的疾病进展。吡非尼酮的耐受性良好,死亡率更低。(Funded by InterMune; ASCEND ClinicalTrials.gov number, NCT01366209.)

特发性肺纤维化是一种以肺功能不可逆下降为特征的慢性、进展性、致命性的疾病。尽管可以有短暂的临床平稳期,疾病的进展仍然是不可避免的。疾病预后很差,5年生存率与多种癌症相似。

吡非尼酮口服治疗IPF已进行了三项3期随机对照研究。其中一项在日本进行,共纳入275名患者。之后又有两项对吡非尼酮临床有效性和安全性评价的跨国研究(CAPACITY 研究004和006),包括美国、欧洲和澳大利亚的779名患者参与了研究。在日本的研究中,吡非尼酮减少了52周时的肺活量(VC)下降并改善了无进展生存期。在CAPACITY跨国研究中,004研究的用力肺活量(FVC)预计值的变化达到预期主要终点,而006研究未达到,促使美国监管机构要求更多的临床试验支持吡非尼酮获批上市。

在吡非尼酮治疗IPF有效性及安全性评价(ASCEND)多中心、随机、安慰剂对照研究中,我们旨在证明吡非尼酮延缓IPF患者疾病进展的作用。我们根据CAPACITY研究方案进行了修改,包括实现了集中进行诊断、肺功能测试、死亡判定;对纳入标准进行修改使有疾病进展风险的患者也能入组;研究期变为1年。

方法

研究中心及患者

本研究有9个国家的127个研究中心参与(澳大利亚11个,巴西6个,克罗地亚2个,以色列5个,墨西哥5个,新西兰2个,秘鲁8个,新加坡1个,美国87个)。40-80岁经过集中诊断为IPF的患者可以纳入研究。诊断标准符合已发布的指南,HRCT显示为确定或可能寻常性间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP);后者通过外科肺活检确诊。其他的纳入标准包括FVC占预计值百分比为50-90%,一氧化氮弥散占预计值百分比为30-90%,一秒用力呼气容积(FEV1)与FVC比值≥0.80,6分钟步行距离大于等于150米(在NEJM.org网站上全文提供后面的补充附录中有本研究详细的纳入排除标准)。所有患者都有书面签署知情同意。

研究设计和评价

符合条件的患者随机分为口服吡非尼酮组(每日2403 mg)和安慰剂组并治疗52周。试验药物每天分3次与三餐一起服用,药物剂量在2周时间逐步加大到足量。随机编号通过电脑自动生成,试验药物通过互动式语音应答系统方式分发。研究中禁止与试验药物联合用药治疗。但在没有其他选择情况下,可选用合并用药治疗其他疾病。

体格检查和实验室检查在基线与第2、4、8、13、26、39、52周时进行。肺功能、运动耐力、呼吸困难在基线与第13、26、39、52周时进行评价。由不了解分组情况的生物医学系统的中心评审员根据ATS标准对所有患者的FVC结果进行充分并可重复的评价。数据和安全监测委员会全程关注研究的安全性和有效性。

研究方案均通过各个中心的审查委员会或伦理委员会批准。方案和统计分析计划可在NEJM.org.上找到。

研究监督

研究申办方(InterMune)和指导委员会主要负责研究设计。所有作者参与研究、分析数据并报告结果。编写委员会包括第一和最后一名作者、研究监管者、医学文案专员(由申办方雇佣)撰写出初稿。所有作者保证报告的准确性和完整性并审核通过终稿。研究数据对所有作者开放,没有对报告内容进行限制。

统计分析

主要有效性终点是从基线到第52周的FVC预计值百分比的变化。采用Rank ANCOVA 法分析数据。主要疗效分析的最终双边检验P值为0.0498。第52周时通过吡非尼酮组与安慰剂组的阈值变化进行分析:包括%FVC下降≥10% 或死亡患者和%FVC无下降的患者。

两项关键次要终点和其他三项次要终点也被预先设定。通过Hochberg多重检验对关键次要终点进行分析:包括从基线到第52周的6分钟步行距离和无进展生存期变化。无进展生存期定义为至首次出现以下事件的时间:死亡;确认%FVC下降≥10%;或确认6MWD下降≥50m。其他的次要终点包括从基线到第52周的呼吸困难变化情况(UCSD SOBQ 评分,0-120分,分值越大呼吸越困难)(补充附录表S4);全因死亡;IPF相关死亡(发生在从基线治疗结束后28天)。

按照预先设定的统计分析计划,对ASCEND研究以及ASCEND和两项CAPACITY研究的合并研究都进行全因死亡和与IPF相关死亡分析;后者的分析能增加数据力度,对疗效的评价更稳定。为了进行合并研究,CAPACITY的研究结果被限制到第365天使得3个研究的随访时间保持一致。由ASEND研究独立的死因评定委员会和CAPACITY研究的临床研究者对死亡原因在盲态下进行评定(补充附录中表S1和表S2)。

所有意向治疗人群的疗效有效性分析采用SAS软件,version 9.2 (SAS Institute)。在ranked ANCOVA分析中,由于死亡出现的缺失值归类为最差一类,早死忘差于晚死亡。在平均变化的分析中,由死亡导致的缺失值表示为最差结果(例如FVC=0)。死亡以外原因出现的缺失值由每次访视差值平方和最小的3位患者的平均值估算得出。通过生存资料进行两组的时间-事件分析;根据Cox proportional-hazards模型进行风险比率的评价。

不良事件根据医用词典分类(Medical Dictionary for Regulatory Activities,version 11.0)。安全性评价的时间为从基线到治疗结束后28天。

结果

研究的患者

从2011年7月至2013年1月,共纳入555名患者;278名患者随机分入吡非尼酮组,277人分入安慰剂组。人口和基线特征可见于表1。两组临床相关各项基线指标无明显差异。患者主要为男性(吡非尼酮组和安慰剂组分别为79.9%和76.9%),白种人(两组分别为91.7%和90.6%),年龄65岁及以上(两组分别为73.7%和68.2%)。FVC预计值百分比的基线mean ± SD为吡非尼酮67.8±11.2% vs. 安慰剂组68.6±10.9%。

共有522名患者(94.1%)完成了整个研究:261名(93.9%)吡非尼酮组患者和261名(94.2%)安慰剂组患者(图1)。有55名(19.8%)吡非尼酮组患者过早终止了研究治疗,安慰剂组为39名(14.1%)患者。坚持完成研究的患者比例很高,吡非尼酮组为237人(85.3%),安慰剂组为256人(92.4%),并服用药物的剂量至少为规定的80%。

主要疗效分析

在ranked ANCOVA分析中,从基线到第52周的FVC预计值百分比的变化,吡非尼酮组显著优于安慰剂组(P<0.001< span="">)。52周时,吡非尼酮组%FVC下降 ≥10% 或死亡患者比安慰剂组减少了47.9%(46名患者 [16.5%] vs. 88名患者[31.8%])(图2A);吡非尼酮组%FVC无下降比安慰剂组增加了132.5%(63 名患者 [22.7%] vs. 27名患者 [9.7%])(补充附录中表S1)。

两组疗效差异可在第13周时明显看到并一直维持到研究结束。对主要终点的支持分析也得出相似结果。吡非尼酮组FVC与基线相比下降均值为235 ml,而安慰剂组为428 ml(绝对值相差193 ml,吡非尼酮组相对减少下降45.1%,P<0.001< span="">)(图2B)。吡非尼酮组52周时FVC下降的线性斜率为-122 ml,安慰剂组为-262 ml(绝对差140 ml,吡非尼酮相对减少下降53.5%,P<0.001< span="">)(补充附录图S2)。

预先设定的次要疗效终点

从基线到第52周时6分钟步行距离变化吡非尼酮组显著优于安慰剂组(P = 0.04)。52周时,吡非尼酮组有72名患者(25.9%)6分钟步行距离下降≥50 m,而安慰剂组有99名患者(35.7%)。吡非尼酮组比安慰剂组相对减少了27.5%的患者。(补充附录中表2C、表S3)。

吡非尼酮与安慰剂组相比,减少死亡或疾病进展风险达43%(吡非尼酮组风险比,0.57; 95%可信区间 [CI],0.43- 0.77;P<0.001< span="">)(表2D)。复合终点中的各项内容吡非尼酮组的患者均少于安慰剂组,包括死亡(3.6% vs.5.1%),确认%FVC≥10%(6.5% vs. 17.7%),确认6MWD下降≥50m(16.5% vs.19.5%)。

UCSD SOBQ评分表明52周时两组呼吸困难情况无显著差异。吡非尼酮组与安慰剂组分别有81名患者(29.1%)和100名患者(36.1%)评分增加20分或死亡(绝对值相差7个百分点;相对减少19.3%;P = 0.16)(补充附录中表S4)。

死亡结果

全因死亡分析显示,吡非尼酮组死亡患者少于安慰剂组,但两组无显著统计学差异。研究中吡非尼酮组有11名患者(4.0%)死亡,而安慰剂组死亡患者有20名(7.2%)(风险比值 0.55;95% CI,0.26-1.15;P = 0.10)。IPF导致的死亡吡非尼酮组和安慰剂组分别有3名(1.1%)和7名(2.5%)(风险比值0.44;95% CI,0.11-1.72;P = 0.23)。

对合并研究预先设定的全因死亡分析包含1247名患者(555名来自ASCEND研究,692名来自CAPACITY研究),吡非尼酮与安慰剂组相比在1年时减少死亡风险48%(风险比值0.52;95% CI,0.31-0.87;P = 0.01)(表2)。此外,在合并研究中,发现吡非尼酮组比安慰剂组减少1年时IPF导致死亡风险68%(风险比值 0.32;95% CI;0.14 -0.76;P = 0.006)。(补充附录中表S3、S4、S5)

不良事件

研究期间发生的不良事件参见表3。吡非尼酮组的胃肠道和与皮肤相关不良事件与安慰剂组相比更常见;严重程度通常为轻中度,可逆的,无严重后遗症。吡非尼酮组中15名患者(5.4%)有3级胃肠道不良事件,安慰剂组有4名患者(1.4%)。吡非尼酮组中5名患者(1.8%)有3级与皮肤相关不良事件,安慰剂组有1名患者(0.4%)。两组均无4级胃肠道和与皮肤相关不良事件发生。安慰剂组有更多咳嗽、IPF加重、呼吸困难发生。吡非尼酮组与安慰剂组相比死亡患者更少(从基线到治疗结束后28天期间分别为8 [2.9%] vs. 15 [5.4%])

两组间严重不良事件总体发生率差异目前还不明确。如果将IPF加重列为不良事件(就像研究方案中一样),吡非尼酮组与安慰剂组发生严重不良事件的患者分别为55人(19.8%)和69人(24.9%)。最常见的严重不良事件就是IPF加重,吡非尼酮组有7人(2.5%),而安慰剂组有27人(9.7%)。然而,由于IPF加重又是研究观察结果,又应当不进入严重不良事件的分析。当把这些人排除后,严重不良事件的发生率分别为吡非尼酮组有52人(18.7%),而安慰剂组有56人(20.2%)。

ALT和AST水平升高(超过正常值上限3倍或以上)患者吡非尼酮组有8人(2.9%)安慰剂组有2人(0.7%),其中包括吡非尼酮组1名患者合并总胆红素水平超过正常值上限2倍。所有转氨酶水平升高均可逆且没有发生临床意义上的后果。

因不良事件导致研究终止的患者,吡非尼酮组有40人(14.4%),安慰剂组有30人(10.8%)。导致研究终止最常见的不良事件是IPF加重,吡非尼酮组为3人(1.1%),安慰剂组为15人(5.4%)。其他导致1%以上患者研究终止的不良事件只有吡非尼酮组发生的肝酶升高3人(1.1%)、肺炎3人(1.1%)、皮疹3人(1.1%)、体重下降3人(1.1%)。

讨论

在本次安慰剂对照的吡非尼酮治疗IPF的3期研究中,通过52周的研究观察,吡非尼酮改善了FVC的变化、6分钟步行距离、无进展生存期,显著延缓了疾病的进展。在研究过程中,吡非尼酮治疗早期就对FVC有改善,且疗效不断加强,使得1年时FVC下降比例近乎减半。全因死亡和IPF导致死亡的发生比例也支持关于主要终点的重要发现。

口服吡非尼酮治疗安全且耐受性良好,与之前的研究一致。胃肠道和与皮肤相关不良事件吡非尼酮组更常见;且多为轻中度,分别导致吡非尼酮组2.2%和2.9%的患者以及安慰剂组1.1%和0.4%的患者终止研究。吡非尼酮组严重不良事件和死亡的发生率低于安慰剂组。吡非尼酮组转氨酶水平升高的患者更多,但也只有不到3%的患者发生,且是可逆的,并未造成临床意义上的后果。

本研究结果确认并拓展了2项CAPACITY研究(004和006研究每一项样本量均少于ASCEND研究,但研究时间更长)的结果。和004与另一项跨国研究相比,006研究中对安慰剂组FVC下降是一个重要的观察项目。本次研究,我们修改了CAPACITY研究的方案,包括增加样本量、集中进行诊断。我们还修改了纳入标准使得有更高疾病进展风险的患者也能进入试验。我们排除了FEV1/FVC比值<0.80的患者并将一氧化氮弥散占预计值百分比下线由原来的35%下调至30%。后面一条修改后在基线评估时发现有22%患者的一氧化氮弥散占预计值百分比不足35%。尽管对研究设计进行了修改,但是ASCEND研究的人口统计资料和基线特征仍与CAPACITY研究很相似。且1年时这3项研究和日本的3期研究中吡非尼酮的疗效普遍一致。

我们的这项研究有着很好的完成率,治疗依从性高,主要和次要终点结果一致。另外,FVC和6分钟步行距离能可靠有效并敏感评估IPF患者病情状况和独立预测死亡风险。

由于纳入研究的IPF患者死亡率很低且需要大样本进行疗效评估,所以对死亡的预先设定分析包括ASCEND研究人群以及ASCEND与CAPACITY合并研究人群。通过分析发现疗效对死亡数的影响巨大。治疗效果和对疾病进展的评价方法相符合,为以后的临床试验继续使用这些评价方法提供了依据。

首先,我们只纳入了轻中度生理障碍的患者,对于晚期患者的推荐程度仍然未明确。其次,我们要求根据最新的指南统一集中进行IPF疾病的诊断。然而,我们的研究和那些各个中心自行进行诊断的CAPACITY研究在治疗1年时的结果非常相似。各家中心各自进行诊断可能会影响结果的普遍性。

总之,吡非尼酮与安慰剂相比,延缓了IPF患者的疾病进展。服用安全,耐受性良好,死亡率更低。

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