绝经后妇女的激素替代疗法

20世纪末,随着人类寿命的延长,逐步发现妇女绝经后除更年期综合征与泌尿生殖道萎缩之外,骨质疏松与骨折、心血管疾病以及老年痴呆等亦日益增多,影响个人生活质量,亦给社会和家庭带来了巨大的压力和负担。从上个世纪60年代开始的激素替代疗法(Hormone Replacement Ther

正文

20世纪末,随着人类寿命的延长,逐步发现妇女绝经后除更年期综合征与泌尿生殖道萎缩之外,骨质疏松与骨折、心血管疾病以及老年痴呆等亦日益增多,影响个人生活质量,亦给社会和家庭带来了巨大的压力和负担。从上个世纪60年代开始的激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy, HRT)对缓解更年期综合征和减少骨质疏松与骨折、改善妇女的生活质量、减轻对社会和家庭的压力和负担起到了重要的作用,对HRT预防心血管疾病和老年痴呆也进行了大量的研究。

北京协和医院生殖内分泌田秦杰

2002年WHI研究[1](Women’s Health Initiative)宣布停用一组HRT(每日结合雌激素0.625mg加安宫黄体酮2.5mg),因为他们发现应用上述处方5.2年后,与安慰剂相比,卒中增加41%,心脏病发作增加29%,静脉血栓形成率加倍,总的心血管疾病增加22%,乳腺癌增加26%,髋关节骨折减少三分之一,总的骨折减少24%,结直肠癌发生率减少37%,总死亡率无差异。这是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照临床试验,主要目的是评价绝经后妇女长期应用HRT的效益/风险比。此报告面世后,迅速在全球引起一场风暴,无论是医疗专业人士,还是普通大众,均对HRT表现出了极大的关注和担忧。

我们认为,WHI停用这一处方是完全正确的,因为该处方5.2年时出现心血管疾病与乳腺癌的增加是不利的,但也只限于每日用结合雌激素0.625mg加安宫黄体酮2.5mg的连续用法,以及年龄较大、体形较胖和与纳入对象有类似特征的妇女。在其他情况下可能仍然是有用的,更不能轻易扩大到整个HRT对绝经后妇女的利弊问题,进而否定几十年来用激素替代疗法对绝经后妇女起到的良好作用。WHI所提出的问题也是科学发展的过程中对医务工作者提出的新问题、新挑战,需要我们医务工作者思考,结合中国妇女的疾病特点和临床治疗的经验,寻找到新的解决问题的途径和方法。

绝经后的相关问题与处理

归纳绝经后出现的近期、中期和远期并发症,可分为五大类:更年期综合征、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松、心血管疾病与老年痴呆,一类比一类复杂。同时随着年龄的增加,患者可合并或出现一些器官退化的新问题,如何从复杂的、混合的状态中发现线索、解决问题,是对临床工作者的考验。

更年期综合征出现于绝经前后,是更年期妇女寻求治疗的主要和常见原因,包括血管舒缩的特异症状,如潮热、多汗,其它还可能伴随有情绪抑郁、烦躁、乏力、睡眠障碍等,有时症状较轻,不需用药,有时症状较重,需要用较大剂量的药物帮助缓解、控制症状。就症状本身而言,持续时间长短不一,很难预料,但不论轻重、长短,在一段时间后都会消失,很少再反复。雌激素对缓解更年期综合征具有特异的作用,有时甚至是不可替代的。能否改善患者的症状是影响生活质量的重要因素,因此在严格掌握适应证及禁忌证的情况下应用HRT仍然是十分有价值的。应坚持规范化的疗法,HRT应用要个体化,包括剂量、剂型、配伍方案等,以最低有效剂量为原则,寻找到每一个患者的最佳有效用药方法,并根据使用的效果、时间长短和个体的具体情况不断进行调整,并定期随诊监测。但HRT对更年期出现的症候群并非是万能药,对一些更年期新出现的非特异性问题并非全部有效,如眼干、口干、耳鸣等,经眼科、五官科检查诊治除外器质性病变后,可短期试用较大剂量的HRT,如HRT的效果不好,应充分发挥我国宝贵和丰富的中医药资源,综合治疗,多数可取得良好的效果。对抑郁、烦躁、焦虑、睡眠障碍等症状重的患者应与神经内科和精神科医生协作,通过HRT协同抗抑郁、抗焦虑、镇静治疗以取得满意的效果。

此外,更年期的月经紊乱也是围绝经妇女就诊的常见原因,通常表现为较以往月经周期的延长或缩短、持续时间的延长或缩短、阴道出血淋漓不净,严重时可导致严重的贫血。对这些患者,首先要仔细询问伴随的症状,了解并判定其变化是否与更年期的激素变化有关,并除外可能的器质性改变,采取对症处理。对阴道出血淋漓不净的,简单的办法,可采用定期孕激素撤退,使围绝经妇女平稳过渡至绝经期。治疗效果不佳的应注意除外其它的内分泌疾病和妇科的器质性病变。

泌尿生殖道萎缩随年龄增加而加重,常易出现萎缩性炎症,如阴道干燥、性交痛、瘙痒、白带过少或增多伴有异味、反复发作的下尿道感染、尿道炎和尿失禁等,需要补充雌激素以使泌尿生殖道上皮健康而抵抗炎症。目前可间断地局部用药或全身用药,小剂量雌激素足以;或单纯采用雌三醇制剂局部用药,由于剂量小、全身吸收也少,对子宫内膜和乳腺刺激亦小,发生内膜癌或乳腺癌的危险低,但停药后症状易反复。对不能或不愿用雌激素的患者,可通过间断阴道局部应用灭滴灵泡腾片等缓解症状。

骨质疏松随年龄增长而加重。据有关资料估计,50岁以上的亚洲妇女中约20%患有骨质疏松,52%有骨量减少。在中国存在骨质疏松或低骨密度的50岁以上妇女约占55%。有50%的妇女可因骨质疏松而发生骨折,因骨折后卧床不起引起的呼吸系统和心脑血管系统疾病(如肺炎或血栓等)可危及生命。据统计,妇女骨质疏松性骨折所致的死亡率超过乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌的总和。从胎儿起骨量逐渐增加,到35岁左右达峰值。此后,骨量随年龄增大而丢失、直至生命结束。妇女绝经后缺乏雌激素和雄激素,骨量丢失不仅比男性快,而且多,更易发生骨质疏松和骨折,出现骨与关节痛、驼背、个子变矮。骨质丢失导致骨小梁断裂后出现畸形将无法挽救,但却是完全可以预防的。因此绝经后防治骨量丢失是绝经后防止骨质疏松的重要预防措施之一,尤其对于那些有骨质疏松高危因素的妇女,包括有骨质疏松家族史、钙摄入不足、素食、缺乏体力活动、大量吸烟、嗜酒、高龄、绝经早(<40岁)、绝经前行双卵巢切除、长期服用肾上腺皮质激素、抗凝剂等。hrt是防治绝经后骨质疏松效果肯定和方便的选择,主张在绝经早期无明显骨质疏松表现时即开始使用。小剂量雌激素可预防骨量丢失、大剂量雌激素在治疗骨质疏松方面有效,whi的报告也客观证实了hrt对防治骨质疏松性骨折的效果。利维爱(tibolone,一种具有雌、孕、雄激素作用的合成药物)的研究[2]显示,小剂量的利维爱可有效增加骨量,其中可能雄激素在起重要作用。除性激素外,对于已有骨质疏松表现或曾有骨质疏松性骨折的妇女,可针对具体情况,选用二磷酸盐(如邦特林、固邦等)、氟化物(如特乐定)、雌激素受体调节物(SERMs,如易维特)、甲状旁腺素、降钙素、DHEA等协助治疗以增加骨量、减少骨折。

近年来认为,骨质疏松性骨折的发生,除与骨密度降低有关外,更与骨的抗骨折能力有关,而后者取决于骨的几何结构、骨量、骨骼的材料性能、体重及肌肉力量等,可通过增加骨骼应力的物理治疗、提高肌肉力量、控制体重、适当锻炼以及改善骨关节功能等加以改善。对于已有严重骨质疏松的患者,预防骨折成为首要任务,可通过改善居住环境减少跌倒的机会、使用拐杖等运动保护工具、适当锻炼(如太极拳等)以提高和保持平衡性,从而减少骨折的危险。

心血管的问题随年龄增长而加重、增多,流行病学调查显示绝经后死于心血管疾病的占绝经后妇女死亡率之首,46%的美国妇女死于心血管疾病。女性一生有23%死于心梗的危险性,远大于乳腺癌4%的死亡危险性,并且女性死于心血管疾病的人多于男性。病因中最重要的是动脉粥样硬化的改变。一旦动脉粥样斑块形成,将难于治疗,因此预防显得更为重要。而且应从较年轻、尚未形成动脉粥样硬化改变的绝经后妇女开始预防。如何预防妇女绝经后心血管疾病是妇科与心内科及基础医学研究者的重要课题。HRT在防治心血管疾病中的作用一直是争论的焦点。动物实验[3]显示,雌二醇能改善血脂代谢,减轻高脂血症,改善血液流变学,进而减少动脉粥样硬化斑块形成,从而减少心血管疾病的发生。进一步研究[4,5]发现雌激素可通过增加血管内皮一氧化氮(NO)的产生而有效扩张血管,减少心脏的血液动力学负荷,并抑制血管收缩物质的生成。但为什么WHI对HRT的大规模临床研究的结果却令人失望呢?是否与患者应用HRT的年龄过大以及雌激素和孕激素的用量过大有关?[5,6],目前尚无结论。临床HRT治疗效果较明显的是与血管舒缩相关的心慌、心悸,但在HRT治疗之前,应由心血管专科医生除外心血管器质性疾病,不要耽误真正的心血管病情。目前,国际上不主张将HRT用于心血管疾病的一级预防和二级预防。

雌激素在神经系统中的研究发现与心血管有类似的结果。实验显示,雌激素对神经细胞有良好的作用,其剂量与效果呈钟式正态分布,小剂量有效而大剂量无效。孕激素对神经细胞无良好作用,临床用雌激素可改善神经系统症状,而加用孕激素将抵消雌激素的良好作用。其实,老年性痴呆和心血管疾病的发生与发作有多重危险因素,包括吸烟、不良营养摄入、肥胖、缺乏运动、高血压、糖尿病、血脂异常、家族史等,对于心血管疾病和老年性痴呆的防治,需要多方面共同努力,HRT仅是一个方面,对它还需要更多深入的研究。

使用HRT的注意事项

从以上的介绍来看,应用HRT的目的是为了有效地解除或缓解围绝经期开始的更年期综合征和月经紊乱,有效地预防和治疗渐进的泌尿生殖道萎缩性疾病,有效地预防绝经后期的骨质疏松,并对预防心血管疾病和老年性痴呆提供可能有益的帮助。任何年龄的围绝经和绝经后妇女,只要有HRT的适应证而无禁忌证均可使用HRT。但以从绝经过渡期开始HRT的妇女最佳,可取得全方位的、最好的防治疗效。对年老妇女,以预防和治疗骨质疏松为主。

首先医生要明确HRT仅用于卵巢功能衰退或衰竭的妇女。可通过了解患者年龄、病史(月经变化、症状)、生殖道萎缩的体检发现、激素测定(主要是FSH和雌二醇水平,可有很大波动,仅供参考)而综合判定。其次,医生选用HRT应清楚了解患者的状况,严格把握适应证和禁忌证,对每一个患者平衡HRT的利弊,个体化用药,定期随诊、监测,才能既达到治疗的目的,又尽可能地避免或减少副反应。达不到上述要求的,应慎用或不用HRT。

HRT的主要副反应是长期大剂量应用有可能增加乳腺癌的发生危险,有可能增加心脑血管疾病(包括卒中和心脏病发作)、静脉血栓、胆囊炎发作的危险,单用雌激素可增加发生子宫内膜癌的危险。

除有适应证外,使用HRT前要除外HRT的禁忌证,包括性激素依赖的肿瘤,如乳腺癌和子宫内膜癌;原因不明的阴道出血;血栓性疾病、严重的肝、肾疾病;耳硬化症、血卟啉症、系统性红斑狼疮和脑膜瘤等。目前由于在年轻患者中早期发现的乳腺癌和子宫内膜癌较多,手术后经一定时间随访没有复发的迹象后,如患者有强烈的要求,并有随诊条件,可在严密的观察下进行小剂量的HRT,现有的资料显示,HRT后生活质量显著改善,肿瘤复发的机率并无显著的增加。其它妇科肿瘤,如宫颈癌、输卵管癌、外阴癌和阴道癌与HRT的关系不大,不是HRT的禁忌证;卵巢癌与HRT的关系尚未明确,但即使报告有增加,亦不多,如患者有要求,可在定期随诊下使用小剂量的HRT。绝经后的阴道出血经检查除外性激素依赖的肿瘤后,亦可开始HRT;对反复发作的原因不明的绝经后阴道出血,经积极检查和治疗后仍有反复出血的,可积极考虑手术切除子宫和双附件,以后再行HRT。

对下列患者要慎用:子宫肌瘤、子宫内膜异位症;尚未控制的高血压和糖尿病;血栓栓塞史及血栓形成倾向者;胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、高泌乳素血症;乳腺良性疾病和乳腺癌家族史。子宫肌瘤和子宫内膜异位症是临床常见的令人头痛的良性病变,是否采用HRT,除考虑患者子宫肌瘤(尤其是多发性子宫肌瘤)和子宫内膜异位症的严重程度外,需与患者交待有手术切除的风险,如坚决不愿手术,不宜行HRT;如强烈要求HRT,可在密切随访下从小剂量开始HRT,需要时果断进行手术治疗,或选择在HRT开始前行全子宫双附件切除。对于子宫内膜异位症,持续小剂量雌孕激素联合用药或利维爱治疗较周期性用药为佳。

对有卵巢功能衰退或衰竭的妇女要介绍HRT的利弊,取得知情同意,才考虑使用HRT。此外,使用HRT前,必须进行乳腺和盆腔的B超检查(子宫和乳腺是雌激素的主要靶器官),酌情进行肝肾功能、血脂、血糖、凝血因子、血尿常规等检查,有条件的应进行骨密度检查,尤其是绝经时间长、有骨质疏松表现的患者。而且要定期复查(半年到一年,有问题的酌情缩短复查时间)。

HRT的方案选择(包括剂量、用药途径、配伍、用法)与患者的年龄、症状表现、治疗要求、肝肾功、血脂水平等密切相关。一般来讲,对症状轻、年龄大的患者HRT以小剂量、持续用药为宜;对症状重、年龄轻的患者HRT可以从较大剂量开始,待症状控制较满意后逐渐减少剂量,维持在较小剂量而无明显症状的状态。就剂型而言,口服制剂使用方便,但有肝首过效应;而经皮吸收的贴剂,由于可避开肝首过效应,适用于有胃肠道、肝胆胰疾患及与肝代谢有关的疾病,如严重高血压、糖尿病、血栓病史的患者;阴道用药则因剂量小,局部起效快,适用于泌尿生殖道萎缩症状为主的患者。已行子宫切除的妇女,用雌激素时不必加用孕激素(目前认为孕激素对心血管、神经系统和乳腺均有不良的作用)。有子宫的妇女,采用序贯治疗的,孕激素使用时间应达到12~14天,以便足以抑制子宫内膜的增生。采用雌、孕激素序贯疗法,阴道出血率高但较规律,适应于年龄较轻、绝经早期、愿意有周期性阴道出血的妇女;而雌、孕激素每日联合使用,适应于年龄较大、绝经时间长、不愿有周期性阴道出血的妇女。潮热、多汗、睡眠障碍多是雌激素缺乏的表现,要注意适当增加雌激素的剂量;精力不佳、乏力、性欲下降等可能更多与雄激素缺乏有关,除补充雌激素外,应适当补充雄激素(如采用利维爱),效果将更佳。

HRT的使用期限问题,目前尚无定论。肯定的结论是如果HRT使用时间不超过4年,则是安全和有效的;对于HRT用药>4年的妇女,没有必要过度警告。妇女使用HRT个体的风险是极小的,如乳腺癌患者HRT 4年以上,每年风险增加<0.1%,心血管疾病的绝对风险增加亦小。对定期随诊、严密观察的患者,只要没有恶性表现,患者有要求,即可小剂量继续用药。< span="">

总之,只要我们从每个妇女的实际情况出发,掌握好HRT的适应证和禁忌证,努力做到:1)认真细致地了解病人的症状;2)选准激素;3)用最小有效剂量;4)注意激素的配伍;5)定期了解患者的反应;6)及时调整激素的剂量,HRT就可以成为解决绝经后妇女痛苦和烦恼、防治绝经后相关疾病的一门“艺术”,可使更多的妇女享受到HRT对她们的保护作用,使她们精力充沛、健康愉快、身心幸福,保持良好的社会人际关系,继续为社会做出更大的贡献,也有利于维护家庭和社会稳定,减少给社会和家庭带来的负担。

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