多发性骨髓瘤:一种潜在的可治愈性疾病

几十年以前,多发性骨髓瘤(MM)的治疗方法非常有限,主要为烷化剂和激素;治疗的目标也只是控制疾病的进展,有效率大约为50%,完全缓解(CR)率也非常低,平均生存期仅有2-3年。由于对骨髓瘤的研究进展非常缓慢,因此,它一直被认为是一种不可治愈的疾病这种状况持续了30多年。自从高剂量

正文

几十年以前,多发性骨髓瘤(MM)的治疗方法非常有限,主要为烷化剂和激素;治疗的目标也只是控制疾病的进展,有效率大约为50%,完全缓解(CR)率也非常低,平均生存期仅有2-3年。由于对骨髓瘤的研究进展非常缓慢,因此,它一直被认为是一种不可治愈的疾病这种状况持续了30多年。自从高剂量的化疗联合自体造血干细胞移植(HDT / ASCT)应用于临床,日本学者河野道生研究发现白介素-6是MM细胞的生长因子,以及随后针对白介素-6的新药研发成功后,MM的临床治疗现状才得到明显改善。 高剂量的化疗联合自体造血干细胞移植(HDT / ASCT)对骨髓瘤的治疗现状具有重要影响,主要有以下三个方面:i)15-30%的患者可获得CR; ii)患者的生活质量可明显提高; iii)生存期可延长1年以上。最近十年,治疗上最大的变化是成功研发了针对白介素-6的新药,如免疫调节剂(沙利度胺和来那度胺)和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)。与上世纪单纯化疗相比,骨髓瘤患者生存期得到了进一步延长。

自从引进了HDT/ASCT和新药以后,关于骨髓瘤的最佳治疗策略一直存在争论,如我们的最终治疗目标是“治愈”?还是仅仅使疾病得到有效的“控制”?让我们首先分析一下疾病得到“控制”的概念,许多患者和专家治疗MM 的指导原则是,仅仅使疾病得到“控制”,就是将MM转化为慢性病,使病人生存时间超过20年,并具有良好的生活质量。目前,对MM来说,这个目标恐怕难于实现。原因在于,即使采用了HDT / ASCT和新药治疗,老年患者的中位生存期也只有4-6年,年轻的患者,一般在8-10年左右;另外,几乎所有的患者都要多次承受复发的心理负担,直到疾病进展到难治状态。虽然在过去的化疗时代,MM患者的平均寿命缩短了18年,而在目前的新药治疗时代,患者的生存期可延长8-10年,但是,对一名53岁的男性患者来说,我们肯定不会满足于目前的平均生存期。 综上所述,治愈是一个值得尝试临床治疗策略,而且有可能使之成为现实。 首次关于MM治愈的报道是一例接受了异基因干细胞移植的患者,但异基因干细胞移植存在下列几个问题:i)移植的相关死亡率高;ii)大部分高龄患者不适合移植;iii)供体的来源非常有限,因此,异基因干细胞移植只适合少数患者。随着HDT / ASCT的广泛开展,3~10%患者的完全缓解状态可持续十余年以上,可以认为达到了“移植性治愈”,如果这类患者的比例能提高到40-50%,我们才可能认为MM才有可能被认为是一个潜在性可治愈的疾病。 为了实现“治愈”MM的目标,我们认为需要采取以下三项措施:ⅰ)根除肿瘤克隆,包括肿瘤干细胞。这是治愈肿瘤的前提,提示我们,必须在疾病的早期,采取强有效的治疗措施,以获得最佳疗效,并加于维持。 越来越多的证据表明,MM的治疗程度越深,疗效越好,缓解时间越长,复发次数就越少,患者生存期就越长。目前,我们临床应用的血清学指标尚不足于反应MM的最佳疗效。 虽然根除肿瘤干细胞可能是治愈大多数恶性肿瘤的必然条件,但是,越来越多的证据表明,在免疫系统的持续作用下,残留的肿瘤病灶可以得到有效的控制,特别是肿瘤发生的早期,例如MM的早期病变是意义未明的单克隆丙球蛋白增多症(MGUS),低度恶性淋巴瘤的早期病变是克隆性良性淋巴细胞增多症。虽然持续完全缓解是治愈多数MM的一个先决条件,但也有些患者没有获得完全缓解,疾病只是恢复到MGUS状态,也可以达到长期存活的目的。推测这些残留的肿瘤干细胞仅仅是一种克隆性浆细胞,不再具有向恶性疾病发展的能力。因此,需要我们谨慎地把这类患者与那些治疗强度不足或治疗效果不理想的患者加于区分。 另外,还有一部分MM患者,治疗的早期易获得CR,同时复发的时间也早,如同Burkitt淋巴瘤。对这类患者,宜采取短周期的顺贯化疗,避免肿瘤细胞快速增殖,以达到治愈的目的。因此,我们可以得岀结论,早期取得最佳疗效,并采取有效的巩固和维持治疗,是MM患者获得治愈的先决条件。 ii)采用最佳检查指标判断疗效。灵敏的监测技术可避免治疗的不足以及过度治疗,特别是在巩固和维持治疗阶段。对疗效的合理判断,还有助以降低治疗费用和减少药物的毒副作用。目前,判断骨髓瘤疗效的方法主要是检测M血清蛋白成份和骨髓细胞学,CR是常用的疗效标准,但不是最佳指标,也不是敏感的指标。判断骨髓微小残留病变的最佳方法是使用分子生物学技术(如定量PCR)和免疫分型(如流式细胞仪技术);判断髓外病变的方法是使用MRI和PET-CT等成像技术。 对初治的患者,还需进行遗传学检查,以判断是否对某些药物耐药,避免重复给药和药物毒副反应,还可根据遗传学资料,选择新的治疗策略。 iii)处理好疗效和药物毒性之间的关系,达到生活质量提高、生存期延长和最终获得治愈的目标。对老年人(> 65-70岁)和伴有严重并发症的年轻患者,治疗目标是延长生存期和提高生活质量。对高龄患者(> 85岁),其治疗目标应该是提高生活质量,在经济条件有限的情况下,避免使用昂贵的治疗方案。对年轻患者(<65岁),应计划设计以获得治愈为目标的治疗方案。 正如对霍奇金氏病和急性淋巴细胞白血病的治疗,我们首先考虑的是治愈问题,其次才考虑药物的毒性。年轻的MM患者是我们重点关注的对象,要使之从过去的不治之症,成为未来潜在的可治愈性疾病。ASCT一般作为首选的治疗方法,但仍存在争议,理由是其他治疗方法也能提供类似的疗效,而且毒性更低。我们的治愈MM理念应该是,利用现有的、疗效确切的药物,组成最佳的治疗方案,序贯地加于应用。而不再是应用疗效类似,但不能提高生存率的替代方案。这种治疗策略由Cavo等人首次报道,如美国阿肯色州研究组的总治疗方案,对低危(GEP)的患者,在诱导、巩固和维持治疗过程中,联合应用多种药物。接受这种方案治疗后,89%患者的CR时间可长达4年,也就相当于50%的患者获得了治愈。根据以上报道,我们可以说,MM已成为一个可被治愈的疾病。应当指出的是,就象ALL一样,最有效的治疗策略不是药物剂量的大小,而是药物使用的频率,即序贯应用有效的治疗方案。 根据疾病的风险选择治疗方案,对低风险的患者采用温和的治疗方案,对高危的患者,采用强烈的治疗方案,可能是一个不正确的理念。因此,对中低危患者,采用ASCT治疗,获得VGPR以上的疗效后,再接受VTD的强化治疗,到目前为止,取得了分子学缓解的患者仍未见复发。 因此,如果把治愈作为最终的目标,低危患者获得CR后就停止治疗,可能是一个严重的错误。目前,正在将遗传学指标和其它敏感的方法,用于监测治疗效果,以选择合适的治疗方案。 综上所述,虽然我们已经对MM生物学有了深入的了解,新药的研发也取得了很大的进步,但在近期,我们仍不能为大多数患者提供治愈的方法。为了达到治愈这个目的,我们必须首先认识到,MM不是一个单一的个体。同其它其他恶性血液病一样,在MM治疗过程中,我们需要随时调整治疗方案,适合每个不同的亚型,达到个体化治疗的目的。

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