《癌症—可生存与治愈的疾病》——徐瑞荣专著选载

肿瘤的热疗(下)四、热疗的应用原则热疗与放疗或化疗联合应用有协同杀伤癌细胞效应。热疗联合放疗或化疗能增强放疗或化疗对癌细胞的杀伤效应,这就有可能在联合应用时适当地降低放疗或化疗的剂量。对放疗抗拒、对化疗耐药的病例合并局部热疗仍有效。同时对放疗抗拒、化疗耐药的病例不应降低放疗、化疗

正文

肿瘤的热疗(下)

四、热疗的应用原则

热疗与放疗或化疗联合应用有协同杀伤癌细胞效应。热疗联合放疗或化疗能增强放疗或化疗对癌细胞的杀伤效应,这就有可能在联合应用时适当地降低放疗或化疗的剂量。对放疗抗拒、对化疗耐药的病例合并局部热疗仍有效。同时对放疗抗拒、化疗耐药的病例不应降低放疗、化疗的剂量。

(一)热疗的适应证

除颅内肿瘤之外,几乎所有肿瘤均可做热疗,包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤等。

(二)热疗的禁忌证

1.严重心脏病患者及安装心脏起搏器者禁用。2.有出血倾向者禁用。3.在经期的女性患者禁做下腹部治疗。4.体内植有金属物体,如接骨钢板、钢钉者禁用。5.孕妇禁用。6.颅内有占位性病变者禁用。7.各种白血病患者禁用。

五、热疗的临床应用

(一)局部热疗与化疗

局部热疗加全身化疗是肿瘤热疗与化疗临床中具有广阔前景的领域,也是目前热疗与化疗研究最活跃的领域。局部热疗一般采用前面所述的超声、射频与微波三大方法。Fairman报道了22例头颈部肿瘤的治疗。用ADM及BLM化疗,在每周期之初用2450MHz微波加热,每次1小时,每周3次,其中11例加用了放射治疗。治疗结果总有效率为95%(21/22),1例霍奇金病用上述药物无效,加用热疗后肿瘤消退并坏死。马胜林等自1999年~2000年12月用化疗联合热疗治疗中晚期肺癌35例,其中鳞癌11例,腺癌22例,小细胞癌2例:初治9例,以往曾用放化疗26例。非小细胞肺癌用MVP方案:MMC6~8mg/㎡第l天+VDS4mg/次第1、8天+DDP80~l00mg/㎡第l、3天;小细胞肺癌用EP/CAO方案:VP-160.1第l~3天+DDP80~100mg/㎡第l~3天或CTX600mg/㎡dl+ADM40mg/㎡,第l天+VDS4mg/次第l天。上述方案均为3周重复,每例病人用2~6周期化疗,平均3.4周期。热疗选用内生场热疗系统对肺部病灶加温,输出功率600W~800W,频率36.40MHz,加温至41℃~43℃,60~90分钟,采用Tc-2型高阻导线无扰测温仪进行测温。热疗在化疗结束后或与化疗同时进行,每例病人热疗次数5~20次,平均10.3次,每次热疗间隔时间72小时。结果CR2例(5.7%),PR19例(54.3%),SD11例(31.4%),PD3例(5.6%)。主要副反应为化疗所致的骨髓抑制及胃肠道反应,另外有3例病人热疗当天发热38.0℃~39.0℃,未用药,第2天热退。有1例病人局部皮肤出现小水泡、发红,对症处理后迅速好转,未见热疗引起的其他不良反应。Issels用局部热疗联合EIA(VP16+IFo+ADM)方案治疗59例高度恶性软组织肉瘤患者。结果CR1例(2%),PR8例(15%),MR13例(25%)。术后病理证实肿瘤组织完全坏死6例(10%),大于75%的肿瘤组织坏死12例(20%)。而相关的毒性反应完全可以耐受。中位生存期52个月,5年生存率为49%,明显要好于单独化疗。而章岳山等用微波区域加热合并化疗治疗肺癌得到79.17%的总有效率。

(二)局部热疗与胸、腹腔热灌注化疗

对于腹腔和盆腔的恶性肿瘤,即便实施了根治性的手术,仍有大部分会出现腹、盆腔肿瘤转移而死亡。一些腹膜腔以外的恶性肿瘤也有一部分最终会出现腹腔转移。由于腹膜腔容积大,故肿瘤细胞扩散较广,而腹腔热灌注化疗是利用热疗、局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用,此对中晚期腹腔肿瘤有较好的疗效。另外腹腔灌注使腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5~8倍,尤以门静脉内最高,对由门静脉转移人肝脏的癌栓和癌细胞能起到更强的杀灭作用。有研究者用此法对术后低度恶性的脏层、壁层腹膜转移的腹腔肿瘤进行治疗,取得了26个月的中位生存期,且明显降低了死亡率。同时由于腹腔内的低渗化疗液形成的腹腔与细胞内的压力差促使瘤体细胞内的摄取药物增加,因此腹腔灌注低渗化疗与热疗联合也应能提高其疗效。马胜林报道奥沙利铂加5-FU/CF联合顺铂腹腔温热灌注治疗晚期大肠癌28例,均经病理证实。将含80mg~100mgDDP的500ml~2000ml生理盐水加热至48℃左右快速注人腹腔。然后采用内生热疗仪同时予以腹腔局部热疗,使腹腔温度在41℃~43℃,加热60~90分钟,每周两次,间隔72小时。次日予全身化疗(L-OHP130mg/㎡dl+CF200mg/㎡第l~5天+5-Fu500mg/㎡,第l~5天,21天一个周期,至少2周期)。结果全组有效率为53.6%,腹水缓解率为44.4%,明显优于单独化疗。毒性反应主要表现为Ⅱ~Ⅲ度的胃肠道反应,发生率67.9%(19例);Ⅱ~Ⅲ度白细胞下降46.4%(13例),贫血21.4%(6例),血小板减少17.9%(5例),有67.9%(l9例)病人出现不同程度的神经毒性,停药后恢复,还有12例出现可耐受性腹部热痛,灌注结束后可自行缓解。未出现肝肾功能异常等。毒性反应能为患者所耐受。局限胸膜腔的恶性肿瘤,胸腔内热灌注化疗也是一种有效的办法。日本的Tsuboi等用局部热疗联合胸腔热灌注化疗治疗17例侵犯胸膜腔的恶性肿瘤患者,其中一例治疗后经胸腔镜显示胸膜播散肿瘤消退,中位生存期15个月,2年生存率41.7%,副反应明显比静脉化疗轻。胸腔热灌注化疗能有效提高癌性胸水的控制率,未见热疗的不良反应,易为患者接受,值得推广应用。

(三)局部热疗与介人化疗

目前,肝动脉插管化疗是不能手术的晚期原发性或转移性肝癌的一个重要治疗方法,而加温能提高其疗效。Magata等报告用RF(射频)电容式加热治疗肝癌173例(肝细胞癌114例,非肝细胞癌59例)的经验。当合并动脉插管栓塞化疗、免疫治疗时,每周加热2次,每次40~50分钟、共8次;当合并放疗、化疗时,每周加热1次,共4~5次,热疗温度肝细胞癌40.1℃~41.2℃,接受4次以上者共140例。治疗完成后3个月,评定疗效。结果:肝细胞肝癌CR8%,PR18%;生存率1年28.1%,5年15.6%。非肝细胞肝癌CR7%,PR38%,生存率l年31.7%。日本的Tanak报道有一例胃癌肝转移的病例用此法治疗后有10年的生存期。而Miura报道的一例胰头癌肝转移的病例用动脉插管化疗联合微波热疗,取得了16年的生存期,结果令人振奋。热疗加栓塞化疗能明显提高中晚期肝癌的介入栓塞化疗疗效,不增加其毒副反应,是非手术治疗原发性肝癌的有效综合治疗方法。但目前对于热疗治疗剂量、疗程问题等有待以后不断总结和探索。除以上介绍的几种,区域热化疗尚被用于低位结肠癌与膀胱癌及前列腺癌等疾病,都取得了可喜的效果,并为此类晚期患者提供了较好的姑息治疗手段。因此局部热灌注化疗对于局部晚期肿瘤是一有效且副反应低的抗肿瘤手段,但是对于已通过血液或淋巴转移的病例则全身化疗联合肿瘤局部或全身热疗不失为一种可行的方法。

(四)全身热疗与化疗

目前,临床上全身热疗联合化疗并不多,全身热疗一般要求全麻,由于中枢神经系统的不耐热,因此要重点保护。现用于临床的有利用体外循环血液加热促使全身加温(e-WBH),也有利用辐射加热(r-WBH)。GerkP等分别用上述方法联合IFO,Carbo和Vp-16治疗难治性肉瘤病人发现热疗能在化疗的基础上增加肾脏损害,三周后r-WBH组和单纯化疗组肾脏损害恢复而e-WBH组未恢复。显示e-WBH组的霭性较大。同样GJWiedemann等用IFO、Carbo联合全身热疗治疗难治性肉瘤和恶性畸胎瘤19例,其中7例部分缓解,8例稳定。其副反应主要有全身浮肿、腹泻及可逆性的肺功能下降、严重肾衰,没有发现中枢神经系统和肝脏的损害。全身热疗的毒副反应较局部热疗为大,应把握适应证。

(五)热化疗与放疗三联疗法(HCR)

随着热疗研究的进展,热化放三联疗法逐渐成为临床研究的热点。日本最早开始热化放三联研究。kai等报道了热化放三联疗法与放疗联合化疗治疗101例食管癌的随机对照研究。其中21例接受三联疗法,对照组80例予放疗联合化疗。结果治疗组有效率76.2%,对照组37.2%(P<0.001),生活质量改善率治疗组61.9%,对照组37.2%(p<0.01),治疗组中位生存期9个月明显长于对照组(6个月),毒性反应相似。热化放三联疗法切实有效,而且是非常有前景的综合治疗手段,但具体方案的实施还需探讨和研究。< span="">

六、结语

许多实验研究已经证实热疗是一种非常理想的辅助治疗手段,它对放疗和化疗都有很强的增敏作用。近年来,在肿瘤热化疗的分子生物学以及细胞和动物实验研究进展很快,为我们进一步开展热疗联合化疗的临床试验提供了理论基础和指导。热化疗是一种综合的抗肿瘤新手段。由于热疗对化疗的协同作用机理是由多因素介导的,而且每种因素都是抗肿瘤的靶点,针对这些靶点又研究出多种方法来提高热化疗的疗效,如利用血管活性剂如钙离子阻断剂改善局部血流以增强局部药物浓度,从而提高疗效。也有人利用热化疗与细胞因子如LAK、TNK等合用来增效,为热化疗提供了新的应用前景。肿瘤的局部热疗将是肿瘤热化疗临床研究的一个主要方向,国内外的一些临床试验也取得了可喜的成果,但目前临床上的对照研究还相对较少,大量的临床试验需进一步开展。在获得这些资料之前,我们只能对热疗的前景持谨慎乐观的态度。

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