SOGC指南:高生育年龄与生育能力

【摘要】  目的:明确自然妊娠以及辅助生育技术(ART)中与男性和女性年龄相关的生育能力下降,并提供处理的建议,同时对评估卵巢衰老的研究进行综述。  方法:该指南综述了卵巢储备功能的评估方法以及ART治疗不孕症的高龄女性的方法。  结果:测量的结果为卵巢储备功能试验的预测值以及自

正文

【摘要】

  目的:明确自然妊娠以及辅助生育技术(ART)中与男性和女性年龄相关的生育能力下降,并提供处理的建议,同时对评估卵巢衰老的研究进行综述。

  方法:该指南综述了卵巢储备功能的评估方法以及ART治疗不孕症的高龄女性的方法。

  结果:测量的结果为卵巢储备功能试验的预测值以及自然妊娠和辅助生育的妊娠率。

  依据:2010年6月通过检索Pubmed或者Medline,CINAHL,和The Cochrane Library中已经发表的文献,使用的相应的关键词为(卵巢衰老、卵巢储备功能、高龄母亲、高龄父亲以及ART)。检索的结果限制为综述、随机对照研究/对照临床研究,以及观察性研究。没有限制文献的发表时间和语言。定期进行研究结果的更新,该指南数据截止到2010年12月。

  价值意义:根据加拿大预防保健任务小组的报告中的标准对各种证据的质量进行分级。根据该报告中描述的方法(如表中所示)对推荐的临床实践措施进行分级。

  获益、弊端以及相关费用:为初级和专业的健康保健提供者以及女性更好的提供有关卵巢衰老、自然受孕时与年龄相关的生育力下降以及辅助生育技术的选择方法相关的信息。

  推荐:

  1.应该在女性二、三十岁的时候告知其年龄相关的不孕,而其他的生殖健康问题,如性健康或者避孕是主要妇女健康保健的一部分。育龄期女性应当意识到,从三十岁后期开始,其自然妊娠与辅助生育技术妊娠成功率(除非使用供卵)显著降低。(II-2A)

  2.因为35岁以后生育力的下降以及受孕所需时间的增加,大于35岁的女性在试孕6个月后就应该去不孕门诊就诊。(III-B)

  3.应当给超过35的女性或者虽然年龄低于35岁而有卵巢储备功能降低的高危因素的女性进行卵巢储备能力试验,这些高危因素包括单卵巢、先前的卵巢手术史、对卵泡刺激素反应差、既往接受过化学治疗或者放射治疗、或者不能解释的不孕。(III-B)

  4.采用辅助生育技术之前进行卵巢储备功能试验可用于咨询,但是对不能妊娠的预测性较差,所以只有在其水平明显异常时才建议女性放弃治疗。(II-2A)

  5.超过40岁的女性其控制性超排卵的妊娠率较低。如果接受了1至2个周期的控制性超排卵的治疗周期仍未妊娠,大于40岁的女性应当考虑体外受精(IVF)。(II-2B)

  6.对于卵巢衰老的唯一有效的治疗措施是赠卵。卵巢储备功能降低的女性应当将赠卵作为一种选择,因为这样治疗的妊娠率要远高于那些采用控制性超排卵或者使用自己的卵细胞进行体外受精的女性。(II-2B)

  7.应当告知女性自发性流产和染色体畸形的风险随年龄增长而增加。一旦妊娠,需要告知并给予接受进行相应的产前筛查。(II-2A)

  8.对于高于40岁的女性,其孕前咨询应当告知其高龄母亲的伴随的妊娠风险、最佳的健康体重增长以及筛查其他的并发症促进最佳的健康和体重、筛查高血压和糖尿病等并发症,如高血压和糖尿病等。(III-B)

  9.高龄父亲似乎会增加自发性流产、某些常染色体显性遗传病、自闭症谱系疾病以及精神分裂症等的风险。如果男性大于40岁,其夫妇如果要求怀孕,应当进行这些可能风险的咨询,尽管这种风险很小。(II-2C)

  【介绍】

  加拿大甚至全世界的社会变化导致女性将其生育年龄推迟到30岁以后,甚至40岁以后。在过去的20年里,女性的平均生育年龄从27岁提高到29.3岁[1]。2006年,生育率最高的年龄组为30-34岁,超过了以前的最高年龄组25-29岁[2]。2005年,30岁以后的初产分娩率由1987年的11%上升到26%[1]。同时,35岁以上的初产母亲率也有了明显的增高,从1987年的4%升高到2005年的11%,而25岁以下年龄组的生育率相应的降低[1]。在全球的其他地域也有类似的趋势[3]。

  随着女性进入生育年龄晚期到绝经,其卵巢功能逐渐下降,而且,年龄增加与生育能力下降和不育密切相关。女性30多5岁以后,开始出现自然生育力下降,通常在绝经前数年就已经完全失去生育能力[4]。尽管辅助生育技术(ART)可以解决很多不孕夫妇的生育相关问题,但是,并不能弥补生育年龄高由于推迟生育而导致的自然生育能力的下降[5]。而且,ART也是不仅有创的,花费高。而且,而大多数地区的医疗保险都不支付该项费用。另外,随着母亲年龄的增加,母胎的妊娠并发症均增加[6]。

  女性及其医疗提供机构均应当重视年龄对其生育潜能的影响。

  【卵巢衰老】

  卵细胞的丢失在女婴娩出前就已经出现并持续存在至生育期结束。女性胎儿的卵巢在其胚胎20周时大约有六百万至七百万的卵母细胞。出生时,仅剩一百万至二百万卵母细胞,到青春期时仅剩30至50万的卵母细胞[7]。该过程持续至绝经期,最后仅残留数百的卵母细胞[8]。而在生育期,女性一生大约会排出400至500个卵子;大多数卵细胞的丢失是通过细胞凋亡途径或者说是程序性细胞死亡途径。早期的研究提示绝经前的10至15年中卵母细胞丢失更快,大约开始于38岁[9]。但是,更近的研究则认为,整个生育期的卵母细胞丢失率不变,下降曲线保持一致并持续至绝经[10]。

  随着卵巢卵母细胞储备的减少,女性会经历不孕、不育、月经周期缩短、月经不规律,并最终会绝经(见图 1)[10]。在西方国家中,绝经的平均年龄为51岁,大约有1%的女性会出现卵巢早衰[11]。而卵巢功能的不同时期似乎有固定的时间间隔。绝经早的女性似乎也会较早的失去生育能力[12];因此,大约有10%的女性在其30至35岁岁之后就出现卵巢功能降低[13]。通常绝经前10年就失去妊娠的可能年就失去生育能力,不管多大年龄出现绝经而通常这段时间通常是不变的,不管多大年龄出现绝经[14,15]。不管多大年龄出现绝经,在绝经前6至7年会出现月经周期紊乱[14],不管多大年龄出现绝经,而此时还残存大约一万个卵泡[8]。

  证据声明及推荐分级依据,根据加拿大预防健康保健工作组的分类方法

  随着剩余卵泡数量的减少,可用滤泡群也相应的减少。由于可用滤泡群减少,由颗粒细胞在早卵泡期分泌的抑制素B的水平降低[16]。FSH与抑制素B呈负相关,这可能是因为负反馈作用减弱造成的;早卵泡期FSH的升高是卵巢衰老的最早表现之一[17]。卵巢衰老的早期临床表现不明显,或者以不孕为最初表现,因为此时女性的卵巢激素水平不变,仍有排卵并有规律的月经周期。卵巢衰老的最初的临床表现为月经周期缩短,原因是卵泡期缩短。卵泡发育增快导致优势卵泡的更早的募集[18]。随着这种变化的持续,女性月经周期变长,变得更加不规则,当进入围绝经期,排卵时间也不一致[8]。一旦女性出现了卵巢衰老的临床表现,如月经周期缩短或者紊乱,其生育能力可能已经显著降低。一项综述发现35岁出现不育的女性,在其30岁以前其生育能力已经开始降低[12]。对于那些虽然没有卵巢衰老的临床症状或者体征但是已有生育能力降低的女性,卵巢储备功能的标志物可能有助于预测早绝经或者绝经过渡期。

  一旦绝经,女性体内就仅残存数百的卵泡了。女性在绝经后的第一年仍有卵巢活动并分泌雌激素[14]。尽管西方国家的平均绝经年龄是51岁,但是,其变化幅度很大,从40岁至60岁不等。家族及双胞胎研究表明遗传因素对绝经的年龄有显著的影响[19]。吸烟会降低滤泡池的数目,并引起早绝经[14]。

  卵泡的质量也受年龄的影响。对IVF卵细胞的研究发现,随着年龄的增加,卵细胞中染色体的非整倍体的发生率增加[20]。在35岁以下的女性中,非整倍体的发生率低(10%),但是,40岁时其发生率增加到30%,在43岁时增加到40%,而在45岁以上的女性中其发生率高达100%[20]。这些为促性腺激素刺激的卵泡,因此,可能不能反映未刺激或者自然周期中募集的优势卵泡中卵子的非整倍体发生率;但是,这与随年龄增加,染色体异常妊娠及自发性

  图1. 图示卵巢内始基卵泡的数量以及卵细胞内染色体质量与女性年龄的关系以及相应的生育事件

  流产的发生率增加是一致的。卵子质量的降低可能发生于纺锤体形成和作用时,可能使得纺锤体更弥散[21]。从而可能使得染色体排列的不够紧密,因此可能并最终导致减数分裂错误。数据也表明选择进程可以随着年龄恶化,使得质量较差的卵细胞有机会发育成为优势卵泡,或者在IVF周期中被选择而发育。筛选可用卵泡群可能没有显著的差别所谓偏见,使得本来应当闭锁的卵泡发育成熟[22]。其他可能的机制包括随年龄增加对卵子的累积损伤以及颗粒细胞的质量下降[23]。

  【女性高龄与不孕】

  人群研究一致认为女性在35岁以后开始出现生育率下降(见图2)。一般而言,女性可在41岁分娩最后一个孩子时大约41岁,其范围为23至51岁[24]。自然人群的研究可能不会考虑非生育因素,如避孕的愿望、性交频率、配偶年纪大以及其他可能影响活产率的医学状况。另外,在生育晚期,子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症等更常见。因此,这些研究不能全面的反应女性的最大生育潜能这些研究不能全面的反映女性的最大生育潜能。研究发现,对近期解除避孕的患者,的自然生育力的研究发现年轻的女性有更高的生育力,因此,会比年龄大的女性更快受孕[25]。

  图2. 各年龄段的自然生育力

  随着女性配偶年龄的增大,不孕和不育的发生率增加。尽管不育的真实发生率很难判断因为有其他非生育因素如自愿不要孩子等的存在,所以不育的真实发生率很难推断,因为有其他非生育因素如自愿不要孩子等的存在,但是,人群研究可以提供一些依据。一项研究中,纳入了7个很少采用避孕措施并且婚前性行为很少的人群,结婚晚的女性其无子女的发生率更高[4]。在20多岁结婚的女性中,只有6%没有孩子,而直到40多岁才结婚的女性,多达64%没有孩子。哈特教派信徒的人群研究证实了年龄增长相关的不孕发生率增加,从34岁后的11%,逐步上升,到40岁为33%,而截止到45岁为87%[26]。

  尽管社会变化导致女性推迟了生育,但是,伴随生殖科学的进步,更新了不孕治疗和ART的观点不断更新。不幸的是,这会使得女性以盲目的乐观,认为自己可以继续追求自己的教育和 事业而将生育推迟,一旦将来妊娠困难可以通过ART帮助其妊娠。但是,使用女性自己的卵细胞进行ART治疗的成功率与其年龄直接相关[27],很多女性没有意识到高龄女性即使通过ART,也只有在使用供卵时才成功妊娠。计算机模型证实,目前ART的成功率不能弥补女性推迟怀孕年龄从30岁至35岁时自然妊娠率的降低[5]。

  供精人工授精的研究证实了年龄相关的妊娠率下降。早期的供精人工授精的研究主要针对严重的男性因素导致的不孕。这些研究被认为很好的反映应了女性的生育能力,因为非生育因素如性交频率等被排除在外。在30岁以上的女性中可以发现年龄对生育率的负性影响,而在35岁以上女性中该影响更显著[28-31]。一项包括了接近3000周期的研究中发现,小于30岁的女性在12个周期以后,其累计妊娠率为62%,而大于30岁组为44%。年轻的女性通常很快怀孕,而35岁以上的女性需要更多地治疗周期[29,31]。

  从ART治疗周期的妊娠率数据表明,妊娠率表明女性年龄对成功的有显著影响。2007年加拿大的一项研究发现,小于35岁的女性其IVF后的活产率为37.4%,35-39岁为26.5%,而大于40岁的为11.4%[32]。而美国的ART报告的数据显示了相似的年龄相关的成功率[33]。年龄是IVF能否成功的最重要的预后因素。年龄相关的不孕似乎主要与卵巢衰老和卵巢卵泡数减少有关。子宫内膜在女性的整个生育期中均具有相应的容受性来维持妊娠,甚至使用更新的技术如捐卵,可以在生育年龄结束后仍可以维持妊娠。年龄不会影响子宫内膜对激素刺激的反应[34]。捐卵周期的妊娠率也证实了受卵者的年龄不会影响妊娠率[33]。

  推荐:

  1.应该在女性二、三十岁的时候告知其年龄相关的不孕,而其他的生殖健康问题,如性健康或者避孕是主要妇女健康保健的一部分。育龄期女性应当意识到,从三十岁后期开始,其自然妊娠与辅助生育技术妊娠成功率(除非使用供卵)显著降低。(II-2A)

  2.当二、三十岁的女性将其他生育健康问题,如性健康或者避孕等,作为其基本女性健康保健的一部分时,应当告知其年龄相关的不孕。生育年龄的女性应当意识到其30岁后期以及40岁以上时自然妊娠能力和ART的成功率(除外使用供卵)要显著降低。(II-2A)

  2. 因为35岁以后生育能力的下降以及获得妊娠的时间增加,所以35岁以上的女性在试孕半年仍未怀孕时应当去不孕机构治疗。(III-B)

  【卵巢衰老的评估】

  女性在出现临床可见的月经周期改变前已经开始卵巢衰老;因此,她们并没有意识到自己已经是不孕的高危人群。卵巢储备功能实验被用来评价女性的生育潜能,并对卵巢衰老的情况进行评估。尽管女性的实足年龄是卵巢储备功能的良好的标志物,但是部分女性在平均年龄之前即出现自然生育能力的下降,而另外一些年龄偏大的女性仍有相对较好的卵巢功能。鉴别出这两组卵巢储备功能与年龄不一致的人群,对咨询和制定治疗计划很有用[35]。

  已经进行了很多的卵巢储备功能的检测。但是,这些检测主要针对的是不孕的人群,很少有对正常怀孕的女性的数据。卵巢储备功能检测不能用于预测不孕或者何时会发生不孕;因此,不能作为一般人群的筛查手段。很多研究针对这些检测手段来预测女性的卵巢反应以及不孕和IVF治疗的预后。总而言之,卵巢储备功能的标志物与卵子的数量和卵巢刺激的反应有关,而与卵子的质量无关。

  最常用的检测卵巢储备功能的指标是月经第3天的FSH水平,又称基础FSH水平。女性的基础FSH水平的升高(>14 U/L)是目前可以检测的卵巢衰老的最初指标,通常在女性35至40岁时出现[36]。从生理学上讲,青春发育时卵泡池已经降至大约10%[9]。基础FSH的升高是由于可用卵泡群的减少进而降低了卵巢的负反馈(抑制素A和抑制素B)。基础FSH水平很容易获得,并不需要特殊的技巧来进行检测或者解释结果;因此,很容易得出结果。但是,只有在其水平极高时,基础FSH值才可用于预测卵巢刺激反应差和不孕[35]。尽管较高的阈值会增加其对预后不佳的预测性,但是,只有很少的女性会出现高于该阈值的检测结果。另外,其假阳性率约为5%[35]。对于35岁以下的女性,基础FSH水平增加对于妊娠的预测性也降低水平增加对于妊娠的预测价值也降低[37,38]。

  月经早期可以检测窦状卵泡数(AFC)。由经验丰富的超声科医生,使用最低频率为7MHz的经阴道探头行超声检查可以检测到直径为2到10 mm的窦状卵泡[39]。窦状卵泡对FSH很敏感,通常认为其可以代表可用卵泡数。窦状卵泡的数量似乎与卵巢中的窦前卵泡数相关,及窦前卵泡数减少可以反映出窦状卵泡减少[24]。在生育晚期在生育年龄末期,随着卵巢中筛选的卵泡数增加,窦状卵泡与总卵泡数的比例会增加窦状卵泡占总卵泡数的比例会增加。允许筛选的卵泡数增加,这也反映出筛选过程减弱[14]。窦状卵泡数目的下降可能不会像生育能力的降低那样急剧。尽管窦状卵泡数目的降低与绝经过渡期和卵巢对刺激的反映一致,但是,其不能很好预测对妊娠的预测不佳[35]。

  抗苗勒氏管激素(AMH)是由窦前卵泡及小窦状卵泡中的颗粒细胞分泌的,而优势卵泡并不能分泌[12]。AMH水平随着AFC的减少而减少,前者同时也是窦前卵泡数目的标志物。另外其水平在整个月经周期中保持不变[40],而女性在绝经后其体内检测不到AMH[41]。尽管在IVF中AMH可以预测卵巢的反应性,但是,对妊娠的预测性较差[35]。目前,AMH的检测在加拿大国内并没有广泛应用。

  克罗米芬激发刺激试验,即从月经的第5天至第9天每日口服100 mg克罗米芬。而月经周期的第3天至和第10天每日测FSH水平。如果对克罗米芬为完全反应,那么FSH的升高可以被发育的卵泡分泌的雌二醇和抑制素B抑制。系统性回顾并没有证实克罗米芬刺激试验的结果优于基础FSH值或者AFC[35]。并没有证实抑制素B和基础雌二醇对卵巢反应差或者妊娠的预测性更好[35]。但是,基础雌二醇水平经常与FSH一起检测,也可以确认月经周期的准确时间。升高的雌二醇水平可能也会错误的抑制FSH水平。

  ART治疗前进行卵巢储备功能的检测可能有助于咨询,但是其对妊娠的预测性较差[12]。IVF时,AFC和AMH可以较好的预测卵巢反应差。尽管显著异常的结果与低妊娠率有关﹙<5%﹚,但是这组人群中只占了3%。一般而言。卵巢储备功能有助于预测卵子的质量和卵巢刺激的反应性,但是对于预测卵子的质量的预测价值有限。因此,尽管这些检查结果对ART治疗前解释病情咨询有用,但是不能用于排除女性进行ART治疗,而且,这些异常的结果不能排除妊娠的可能性。这些检查结果可用于获得个体的预后信息,并协助选择治疗方案并合理使用医疗资源。

  对高于35岁的女性,要进行卵巢储备功能的检测,是用来筛查年龄相关的不孕,尽管这些结果可能仅适用于解释病情和帮助女性做出治疗的决定。而对于35岁以下女性,但是有卵巢储备功能降低的危险因素的女性卵巢储备功能的检测仅用于有卵巢储备功能降低的危险因素的女性,比如说单侧卵巢、既往卵巢手术史、FSH低反应性、接受过放疗或者化疗、或者不明原因的不孕[42]。尽管对低于35岁的接受ART治疗的女性,卵巢储备功能的标志物不能很好的预测妊娠率[38],但是筛选出这些女性可能会缩短不孕的诊断和治疗时程但是筛选出这些女性可能会缩短不孕的诊断和治疗过程。

  推荐:

  3. 对高于35岁的女性或者虽然小于35岁但是有卵巢储备功能减退的危险因素的女性,如单侧卵巢、既往卵巢手术史、FSH低反应性、接受过放疗或者化疗、或者不明原因的不孕等,推荐可进行卵巢储备功能检测。(III-B)

  4. ART治疗前的卵巢储备功能的检测结果对ART治疗前解释病情有用,但是对不孕的预测性较差,只有当其结果显著异常时才可以不能用于排除女性进行ART治疗。

  【年龄相关的不孕的治疗】

  年龄相关的不孕的治疗目的是增加月生殖能力并减少受孕时间。女性可以通过使用克罗米芬或者促性腺激素或者IVF进行控制性卵巢超促排卵(COH)来改善其受孕几率并降低受孕的时间。

  这些治疗的目的就是增加每月的成熟卵子数,来平衡卵子质量的降低,但是并不能改善潜在的卵泡数量和质量的问题。对年龄相关的不孕和卵子质量的下降的唯一的有效治疗是捐卵。

  事实上,高龄女性COH的妊娠率和活产率都很低。在一项包括超过4000个使用克罗米芬和人工授精的治疗周期的回顾性系统回顾中,38至40岁的女性的妊娠率是7%,41至42岁的妊娠率是4%,而大于42岁女性的妊娠率是1%[43]。一项包括130个使用促性腺激素和人工授精的超促排卵的小型样本研究发现,38至39岁的女性的活产率是6%,而高于40岁的女性为2%[44]。所有的活产均是在第一个或者第二个周期受孕的。年龄大的女性如果不想将IVF作为首选的治疗方案,可以先进行1到2个周期的超促排卵,但是,如果其最初的两个周期没能成功受孕,应该尽快接受IVF[45]。

  尽管随着年龄增长,妊娠成功的可能性也在降低,但是,IVF的妊娠率和活产率仍然高于COH,尽管其成功率仍显著低于捐卵。2007年,加拿大2007年的统计数据显示,其高于40岁的女性每周期的活产率为11.4%[32]。一项针对40岁以上的女性接受IVF的研究显示,当女性年龄高于42岁时,活产率降至低于5%[46]。而在该项研究中,年龄大于45岁的女性接受的54个周期的治疗,没有活产的报道。一项独立研究显示,43岁以上的女性接受IVF的活产率会有显著的降低。40至42岁的女性的活产率为7.4%,但是,高于43岁的女性只有1.1%。在年轻组中,流产率为43.1%,而高龄组为65.2%[47]。

  捐卵使得有完整子宫的女性有机会获得妊娠,尽管其卵巢功能功能已经降低甚至绝经。在加拿大,2004年颁布的《辅助生育法案》调整了所有的生育技术,包括捐精的使用。该法案明确规定禁止出售卵子、精子或者代孕服务[48]。尽管并没有出台明确的条例,但允许给予捐赠者合理的费用,包括医疗费用和停车费等[49]。尽管并没有出台明确的条例。许多国家,包括美国在内,该项治疗的需求依赖付费的,经常是匿名的,捐赠的卵子来确保充分的来源以满足该项治疗的需求。但是,因为该项举措在加拿大是禁止的,加拿大女性必须要依赖无私捐赠的卵子,通常来源于家庭成员、亲密的朋友或者同事。不幸的是,很多女性并不知道合适的捐卵者,所以,捐卵可能不是她们的选择。而也有许多女性转向生殖旅行团,到美国或者欧洲接受治疗。

  捐卵的妊娠率主要受供卵者年龄的影响,而不受受卵者年龄的影响[33,50]。甚至到女性60多岁时都有妊娠和活产的报道[51];但是,对于女性50岁以后是否还可以使用捐卵是有争议的。随着孕妇年龄的增加,其母体并发症和产科并发症的发生率会增加,包括产妇死亡、高血压、早产、胎儿及新生儿死亡、以及手术产[52-55]。至少有一位50岁的接受捐卵的女性在其成功妊娠并分娩后很快就死亡[56]。但是,很多类似的研究显示,这些风险在女性40岁以后就已经增加,并且对40至50岁的女性进行该项治疗并没有明确地争议。很多临床工作者认为自然绝经的年龄是捐赠卵子的的最高年龄,尽管也有人认为该节点太过于武断[57]。在加拿大,并没有相应的规定来限制捐卵的年龄,尽管很多诊所将绝经年龄作为该项治疗的最高年龄。

  推荐:

  5.对于40岁以上的女性,控制性超促排卵的妊娠率降低。对于40岁以上的女性在其接受1到2个周期的超促排卵治疗后仍为未怀孕,应当考虑行IVF。(II-2)

  6.对卵巢衰老的唯一有效的治疗是捐卵。卵巢储备功能降低的女性应当将捐卵作为一种治疗方案,因为这种治疗的妊娠率要显著高于控制性超促排卵或者使用自己的卵子的IVF的妊娠率。(II-2B)

  【早期妊娠和母体并发症】

  高龄女性除了不孕,还有较高的早期妊娠和晚期妊娠并发症。年龄也被认为是自发性流产的高危因素。尽管30岁以下的女性发生临床妊娠丢失的风险较低(7%-15%),但是在30到34岁时其发生率开始升高(8%-21%),35至39岁时为17%-28%,而40岁以上是急剧增加(34%-52%)[15]。来自加拿大ART中心的数据也显示,ART治疗后自发流产增加。临床宫内妊娠的妊娠丢失率在35岁以前是10.4%,35至39岁为16.4%,而40岁以后增加至33%[27]。

  伴随年龄的增加,染色体异常的风险也会增加。很多早期妊娠的丢失是由于胚胎染色体异常。前面已经讨论了卵巢衰老和卵子质量下降会导致卵子非整倍体的可能机制,其可能会导致胚胎和妊娠的染色体异常率增加。唐氏综合征的发生率与年龄密切相关,其在20岁的女性中的发生率为1/1477,30岁为1/939,而35岁时为1/353,到40岁时为1/85,44岁时为1/39。而所有染色体异常的年龄相关风险从20岁的1/526、30岁的1/384、35岁的1/204、40岁的1/65,增加至45岁的1/258。

  40岁以后的女性妊娠发生产科并发症的风险更高,包括手术产、妊娠糖尿病、子痫前期、宫内生长受限(IUGR)以及低出生体重儿等[6]。在对高风险的女性进行不孕的治疗前,应该在孕前对其进行某些疾病的筛查,如高血压或者糖尿病的等。

  推荐:

  5.应当告知女性随着年龄的增加其发生自发性流产以及染色体异常的风险增加。这些女性一旦妊娠,应当进行相应的产前筛查的咨询和检查。(II-2A)

  6.对40岁以上的女性的孕前咨询应当包括高龄母亲妊娠的风险、最佳的健康和体重的增加、并同时筛查相应的合并症,如高血压和糖尿病等。(III-B)

  【高龄父亲】

  尽管主要的研究聚焦在女性的生育年龄上,但是对于男性而言,也有年龄相关的精子功能的下降和男性不孕。尽管男性“更年期”并不像女性更年期那样有确切的定义,但是,确实存在睾丸功能的下降,包括每年的睾酮水平的下降[59]。精液参数包括精液量、活力以及随年龄发生的形态的下降,尽管没有证实有精子密度的下降[60]。

  针对男性年龄对自然生育力的影响的研究经常不能解释女性年龄的影响。有一项研究显示妊娠的几率每年下降3%,而其他的研究则认为男性的年龄本身对自然周期每月妊娠率的影响很小[61,62]。与之类似的是,ART治疗的研究通常不能充分的控制女性的年龄[63,64]。一项研究结果显示,男性年龄大于35岁可能会对IUI有影响,但是,多数研究提示,尽管男性年龄会引起精子活力低和低妊娠率,但是不会影响IVF/单精子注射(ICSI)的妊娠率[65,66]。在捐卵周期中没有发现区别[67,68]。在行ART治疗的夫妇中,似乎男性的年龄对卵裂球胚胎的细胞数的影响很小[69]。但是,有报道其第五天囊胚的形成率及可冷冻胚胎数有明显的降低[70,71]。

  男性年龄超过40岁似乎确实会增加自然流产的风险,即使是控制了女性年龄以后[72,73]。就染色体异常而言,母亲的年龄是很显著的影响因素,相比而言,父亲年龄的影响很小,甚至在很多研究中,一旦控制了母亲的年龄,发现父亲的年龄没有影响[74-77]。但是,近期的研究表明,父亲的年龄本身或者同母亲的年龄一起,增加了唐氏综合征的风险[78]。尽管早产和低出生体重的关系没有一致的结论,一项在美国进行的研究以及另一项在亚伯达的人群研究,即使进行了多元Logistic回归分析,也没有发现这种联系[79-81]。高龄父亲与常染色体显性遗

  推荐:

  7.应当告知女性随着年龄的增加其发生自发性流产以及染色体异常的风险增加。这些女性一旦妊娠,应当进行相应的产前筛查的咨询和检查。(II-2A)

  8.对40岁以上的女性的孕前咨询应当包括高龄母亲妊娠的风险、最佳的健康和体重的增加、并同时筛查相应的合并症,如高血压和糖尿病等。(III-B)

  【结论】

  女性在30岁晚期和40岁以后,其生育能力的衰老是不孕的常见原因。健康保健提供者应当告知女性其生物钟的实际情况,以确保其明白如果选择将生育推迟到生育晚期,那么应当降低对自然妊娠和辅助妊娠率的预期。

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