胆汁淤积性皮肤瘙痒诊疗进展

皮肤瘙痒是公认的给胆汁淤积性肝病患者带来极大痛苦的常见症状之一,但其危害程度却常被低估[1]。瘙痒常常影响患者的生活质量,导致严重失眠进而引发疲倦、劳累、抑郁甚至自杀。对某些患者而言,即便尚未出现肝衰竭,顽固性瘙痒症状已经成为肝脏移植的适应症。然而,胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的确

正文

皮肤瘙痒是公认的给胆汁淤积性肝病患者带来极大痛苦的常见症状之一,但其危害程度却常被低估[1]。瘙痒常常影响患者的生活质量,导致严重失眠进而引发疲倦、劳累、抑郁甚至自杀。对某些患者而言,即便尚未出现肝衰竭,顽固性瘙痒症状已经成为肝脏移植的适应症。然而,胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的确切发病机制尚不明确,因此也缺乏对其的特异性治疗方法。

胆汁淤积性瘙痒的特点是在原发性胆汁性硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者中比原发性硬性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)患者常见,在女性患者中较男性常见,且女性患者的瘙痒症状较男性患者更剧烈。瘙痒程度呈昼夜节律变化,常在下午、傍晚和前半夜加重[2]。瘙痒的频率和强度却与胆汁淤积的严重程度不相关[3]。胆汁淤积性肝病并发的皮肤瘙痒症一旦出现,除非积极有效的治疗,一般不会自发缓解,且搔抓后不能缓解,这一点区别于其他原因引起的皮肤瘙痒。

1. 发病机制

虽然胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的确切发病机制尚不明确,但是学者们已提出了各种假说,“强度理论”提出瘙痒和疼痛感觉在大脑中有着共同的交通系统[4],同一时间,只能有一种传入信号被表达,瘙痒感觉可以被疼痛信号抑制,也可被搔抓或其它疼痛刺激所诱发,

然而微弱的疼痛刺激却不能诱发瘙痒感觉[5-6]。另一种理论则认为存在不同的传入神经分别传递瘙痒和疼痛两种刺激[7]。这一理论的依据是发现一种可以被组胺激活的高阈值、低强度的神经纤维,与痛觉神经元不同。然而,这类纤维同样可以感受辣椒素所引起的疼痛性刺激。因此,这类纤维有一定的选择性,但不是特异性瘙痒传入神经[8]。许多致痒因子可以激活这些纤维,包括组胺、胃泌素释放肽受体和5-羟色胺等。

1.1 可能的致痒因子

1.1.1 胆盐

胆汁淤积时常伴有胆汁酸、胆红素和其它胆汁成分在血液和组织中的堆积。扩张狭窄的胆总管或经鼻导管引流胆汁后可使顽固性瘙痒患者的症状有所减轻[8-9]。并非所有胆汁淤积性肝病患者都伴有皮肤瘙痒和血清胆盐水平升高,且血清或皮肤中胆汁酸水平与瘙痒症状的缓解或消失不相关[10]。阴离子交换树脂不仅可以缓解胆汁淤积性肝病患者引起的瘙痒症状,还可以缓解慢性肾功能衰竭和真性红细胞增多症引起的瘙痒[2]。虽然还不能排除胆盐代谢的直接或间接作用引起瘙痒感觉的可能性,但是胆盐作为主要诱导胆汁淤积性瘙痒致痒因子的证据还不够。

1.1.2 组胺

组胺是由氨基酸和组氨酸脱羧基后合成的,贮存在肥大细胞中的异染性颗粒和嗜碱性粒细胞中,被认为是胆汁淤积性瘙痒的潜在致痒因子,也参与许多过敏反应。在急性胆汁淤积动物模型中,与对照组相比实验组动物血清组胺水平明显升高,同样,在慢性胆汁淤积性肝病伴皮肤瘙痒患者血清中总组胺水平升高[11]。但是仍有不支持组胺是致痒因子的方面,抗组胺药物对多数胆汁淤积性瘙痒患者效果甚微,且无组胺诱发的典型皮损,如红斑、荨麻疹等。胰蛋白酶,是肥大细胞活化的标志,一项研究发现胆汁淤积性疾病患者无论有无瘙痒症状,其胰蛋白酶水平均无明显差异。这表示肥大细胞脱颗粒可能并不参与胆汁淤积性瘙痒的病理生理过程[12]。

1.1.3 类固醇及其代谢

研究发现,胆汁淤积性皮肤瘙痒症状多见于女性,且女性瘙痒症状较男性更剧烈。在胆汁淤积性动物模型中雌性小鼠比雄性小鼠出现更明显的搔抓表现[13]。这可能是由于类固醇及代谢产物水平在女性高于男性的结果。妊娠期肝内胆汁淤症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)患者血中孕酮及孕酮代谢产物水平升高,瘙痒常发生在妊娠第2个月而更常见于第3个月,生产后,随着血中孕酮及孕酮代谢产物水平逐渐恢复正常,瘙痒症状也逐渐消失[2]。此外,尿中孕酮的重硫酸盐代谢产物浓度与应用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic,UDCA)治疗ICP患者前后的瘙痒程度相关[14],而胆盐代谢及其他类固醇代谢浓度与后者关系不大。因此,类固醇及其代谢产物被认为是引起胆汁淤积性瘙痒的一个潜在致痒因子。

1.1.4内源性阿片类物质

肝细胞和胆管上皮细胞被认为是胆汁淤积患者升高的阿片样物质的来源。内源性阿片受体包括μ、κ和δ受体,在动物实验中,μ受体拮抗剂可以减少小鼠的搔抓行为,而κ受体拮抗剂则可以增加小鼠的搔抓行为。因此,μ、κ阿片受体被认为是瘙痒感的调节因子,μ阿片受体是致痒因子,而κ受体是止痒因子。甲硫氨酸脑啡肽是潜在μ、κ阿片受体激动剂,并在PBC患者中起正调节作用[15]。在切除胆管的小鼠肝细胞中编码甲硫氨酸和蛋氨酸前脑啡肽原的mRNA浓度升高。胆汁淤积性瘙痒患者的血浆亦可诱发猴的抓脸动作,在使用μ-阿片受体拮抗剂后搔抓动作消失,这说明μ阿片受体拮抗剂可能缓解胆汁淤积性瘙痒症状[16]。在PBC患者血浆中阿片物质浓度升高,但阿片物质的浓度与瘙痒程度的关系尚不明确。因此,μ、κ阿片受体对胆汁淤积性瘙痒可能起着关键的调节作用。

1.1.5 自分泌运动因子

研究发现,胆汁淤积性患者血中自分泌运动因子(Autotaxin,ATX)的表达增加,自分泌运动因子可以将溶血磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酸,溶血磷脂酸(lysophosphatidic,LPA),LPA在神经末梢蓄积,可引发与瘙痒有关的动作电位出现[17]。在动物实验中,给小鼠皮下注射LPA可诱导小鼠出现搔抓表现。在对出现顽固性瘙痒的PBC患者行鼻胆管引流术后,瘙痒强度及ATX活力在引流期间均降低,瘙痒症状恢复时ATX活力水平增加[17]。因此可见,ATX可能在胆汁淤积性瘙痒中起着关键的作用,而ATX可以作为治疗胆汁淤积性瘙痒的一个靶点。

此外,血清素、促胃泌素释放肽、内源性辣椒素、内源性大麻素可能为胆汁淤积性瘙痒的潜在致痒因子。虽然目前确切的发病机制还不明确,但是这些致痒因子的研究可以为临床治疗提供可能的治疗靶点。

2 治疗

2.1 UDCA

UDCA可以促进胆酸排泄,改变胆汁酸的组成,增加亲水性胆汁酸的比例,保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害,可显著改善肝细胞学特征。UDCA常用于PBC患者的治疗。目前临床上缺乏口服UDCA治疗胆汁淤积性瘙痒的特别报道,UDCA治疗瘙痒的有效作用仅在一例PBC的研究中报道过[11]。也有研究认为UDCA在治疗儿童胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积中发挥着止痒作用。

2.2 阴离子交换树脂

阴离子交换树脂是一种结合阴离子和两性物质(包括胆汁酸)的不易被吸收的碱性微分子,防止它们在回肠末端通过肝肠循环被吸收[18]。考来烯胺和考来替泊被推荐为一线药物,但尚缺乏随机安慰剂对照试验证据。考来烯胺和考来替泊初始剂量为4g,每天1次或2次,并逐渐增加到4g每天4次,饭前饭后1h服用,因为致痒因子前一夜在胆囊内堆积。这些阴离子交换树脂会影响其他药物的吸收,如UDCA、甲状腺素、地高辛、口服避孕药等,所以服用这些药物时至少在4h前服用阴离子交换树脂[11]。考来烯胺的副作用有厌食、便秘、腹部不适、脂肪吸收障碍等。考来维仑是一种新型的阴离子交换树脂,对胆汁酸有较强的亲和力,并不会出现明显的肠道反应[19],目前缺乏关于考来维仑对胆汁淤积性瘙痒疗效的临床对照试验研究。

2.3 阿片受体拮抗剂

阿片受体拮抗剂(纳洛酮、纳美芬、纳曲酮)在过去十年已被广泛应用治疗于胆汁淤积性瘙痒,已有很多临床试验报道其可减少PBC患者的搔抓行为。纳洛酮可用于治疗顽固性瘙痒的急性期,而纳美芬、纳曲酮常用于顽固性瘙痒的长期治疗。随机对照试验提出应用阿片受体拮抗剂可缓解胆汁淤积性患者出现的瘙痒症状[20]。多项临床试验表明纳洛酮静脉给药,首剂量0.4 mg,然后以0.2μg·kg-1·min-1连续输液,纳曲酮口服剂量25-50mg/d,纳美芬口服剂量为60-120 mg/d可缓解胆汁淤积性患者的瘙痒症状。服用阿片受体拮抗剂时容易出现阿片戒断症状,在9例PBC患者应用纳美芬治疗的报道中,其中8例患者有效,1例患者出现戒断症状[21]。在16例患者首次应用纳曲酮治疗胆汁淤积性瘙痒的报道中,有5例患者出现戒断症状[22]。因此,应用阿片受体拮抗剂应从小剂量开始。κ阿片受体拮抗剂纳呋拉啡可以改善尿毒症患者出现的瘙痒症状[23]。μ阿片受体拮抗剂和κ阿片受体拮抗剂布托啡诺可以缓解慢性病毒性肝炎患者出现的瘙痒症状[24]。κ阿片受体拮抗剂在不久的将来可能会成为治疗胆汁淤积性瘙痒的一种新的选择药物。

2.4 利福平

一些短期临床研究报道利福平用于PBC患者并发皮肤瘙痒症状是安全有效的。一项开放性研究表明利福平应用于儿童慢性胆汁淤积性肝炎的治疗安全有效,也适用于成人[11]。对8例严重胆汁淤积并发瘙痒的患者,每天2次服用利福平150mg治疗后,其中6例患者症状完全缓解,2例患者因胆汁淤积性黄疸需要手术或化学治疗而中断利福平治疗,8例患者均未出现副作用[25]。关于利福平治疗胆汁淤积性瘙痒的肝毒性损害首次报道于3例患者,3例患者均因应用利福平出现明显的肝毒性损害最后导致肝炎,其中2例患者肝功能异常,利福平应用于胆汁淤积性肝病治疗有7.3﹪导致肝炎[26]。因此,长期应用利福平一定要检测血清转氨酶水平。

2.5 血清素拮抗剂和选择性血清再摄取阻滞剂

既往有临床试验研究报道过5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂昂丹司琼治疗慢性肝炎并发皮肤瘙痒症状[11,24],但这个试验的局限性是样本量太小,且非双盲试验。早期也有研究证明5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼可明显缓解胆汁淤积性肝病和妊娠期肝内胆汁淤积患者的皮肤瘙痒症[27-28],而对于口服5-HT3受体拮抗剂的治疗却有着相反的报道。仅有1例病例的研究中PBC患者应用昂丹司琼(8mg)静脉注射30min后瘙痒症状有所缓解[27]。应用5-HT3受体拮抗剂对胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的疗效还存在争议。选择性血清再摄取阻滞剂舍曲林、帕罗西汀可能改善胆汁淤积进展期癌症出现的瘙痒症状,但是尚缺乏循证医学证据。

2.6 其他治疗

一项研究中3例胆汁淤积性肝病并发顽固性皮肤瘙痒患者每8h一次服用屈大麻酚8mg可暂时缓解瘙痒症状等,并且可以改善其睡眠质量和抑郁症状。大麻素受体阻滞剂N-棕榈酰基乙醇胺可缓解不同原因引起的慢性瘙痒症状,大麻素可能是激发大麻素或阿片受体在神经纤维上的交互作用以引起瘙痒感觉的[29-30]。在一个预期交叉安慰剂试验中应用二异丙酚催眠剂量(静脉15mg)可以缓解10名患者瘙痒症状[31],其机制可能是二异丙酚阻断了脊髓背角传入C纤维而不是通过其镇静作用起到抗瘙痒的功效[32]。在一项随机对照研究中,苯巴比妥可以缓解胆汁淤积性瘙痒症状,但其效果不及利福平。其他肝酶诱导剂如氟美西诺、雄激素均可用于缓解胆汁淤积性瘙痒症状[2]。皮肤紫外线光疗法可以缓解瘙痒症状,其机制可能是皮肤致痒因子发生了化学反应或是皮肤对致痒因子的敏感性发生了改变的缘故,但目前还缺乏临床随机对照试验。一些临床试验研究S腺苷L甲硫氨酸与安慰剂组和UDCA组比较治疗ICP患者瘙痒症状,结果显示S腺苷L甲硫氨酸疗效不及UDCA,所以临床上不建议应用S腺苷L甲硫氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)患者。此外,研究关于体外去除致痒因子,如血浆分离[33],分子吸附再循环疗法(MARS)[1],部分胆汁体外分流[34],儿童胆汁回肠分流,经鼻导管引流术[9]等用于治疗不能控制的瘙痒症状。对于因顽固性瘙痒严重影响睡眠、生活质量甚至导致有自杀倾向的患者可以考虑肝脏移植。

2.7 中医治疗

中医认为: 胆汁淤积属于黄疸的范畴,湿、热、瘀、毒为本病主要病机[35],淤胆型肝炎多由湿热疫邪化毒化火,熏蒸肝胆或热毒炽盛,煎灼营血,炼血成瘀,血瘀热壅,血脉阻滞,胆汁排泄不畅所致。胆汁淤积性肝病继发皮肤瘙痒可见于《外科证治全书》中的“痒风”证:由于湿热蕴于肌肤,疏泄不利,缠绵日久,浸淫血脉,血热生风,致湿热内风兼夹,郁于肌肤腠理之间而发。因此,治疗主要以清热利湿、凉血解毒、活血化瘀、疏肝健脾为主。应用大柴胡汤合消风散加减配合纳络酮治疗胆汁淤积性肝病继发皮肤瘙痒有效率达90%以上[36]。38例胆汁淤积性肝病继发皮肤瘙痒患者分为西医治疗组与中西医结合治疗组,结果显示中西医结合治疗组有效率高于西医治疗组[37]。中药熏洗方法:茵陈250g、苦参500g、薄荷300g、蛇床子150g、白鲜皮200g水煎外洗治疗胆汁淤积性肝病引起的瘙痒有明显的止痒效果[38]。采用针刺曲池、血海、膈俞及百虫窝等穴位,可凉血活血、祛风止痒,为治疗胆汁淤积性肝病继发皮肤瘙痒的有效手段之一[39]。

3. 小结

胆汁淤积性肝病并发的皮肤瘙痒症状在临床上比较常见,由于确切的发病机制还不明确,因此缺乏对其特异性治疗方案,多数患者在经过治疗后症状未见明显缓解,常常严重影响患者的生活质量。尽管有许多治疗方案已被报道,目前尚未形成标准的治疗指南,仍有部分顽固性瘙痒患者对现有的治疗反应欠佳。目前西医治疗仍局限于缺乏循证医学证据和若干试验性的药物疗法及介入治疗。中医治疗常应用清热利湿、凉血活血、祛风止痒的中药及针灸疗法辨证论治,也只是对部分患者有疗效。因此,胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的发病机制及其治疗相关研究有着广阔的前景。

参考文献:略

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