儿童及青少年分化型甲状腺癌诊治策略若干进展

DTC在儿童及青少年中发病率较低,在不同年龄及性别间存在较大差别:年龄小于10岁、10-14岁及15-18岁者DTC发病率分别为1/100万、1/200万和1/7.5万;且近年来有逐年增加的趋势,年发病率每年约增加1.1%。儿童及青少年DTC主要包括上皮来源的乳头状癌和滤泡状癌。

正文

DTC在儿童及青少年中发病率较低,在不同年龄及性别间存在较大差别:年龄小于10岁、10-14岁及15-18岁者DTC发病率分别为1/100万、1/200万和1/7.5万;且近年来有逐年增加的趋势,年发病率每年约增加1.1%。儿童及青少年DTC主要包括上皮来源的乳头状癌和滤泡状癌。

与成人DTC相比,其侵袭性更强,复发率相对较高。40%-90%的DTC患儿在诊断时即伴有淋巴结转移,20%-30%的患儿合并肺转移,多灶性转移也较成人更为常见。儿童及青少年DTC在手术切除后辅以131 I治疗可有效减少复发风险。大多数DTC患儿肿瘤病理类型分化良好,对131 I治疗敏感,伴有转移者的30年生存率仍可高达90%-99%。

一、 儿童及青少年DTC的危险因素

儿童及青少年DTC的易感因素尚不明确。低剂量的头颈部外照射史已被确定为DTC的危险因素。儿童在接受30 Gy以下的低剂量照射后,DTC的发病率随受照剂量增加呈线性上升;20岁后,低剂量照射引发DTC的风险则会明显降低。近年的研究证实,儿童因各种牙科疾病接受牙齿曲面断层检查将甲状腺癌的发病率提高了近2倍。

儿童从受到照射到甲状腺癌发病的平均潜伏期约为10年。Brignardello等报道罹患恶性肿瘤(如淋巴瘤等)的儿童在接受头颈部照射治疗后DTC的发病率较高,其潜伏期约为5-20年。笔者认为患儿接受照射治疗后5年应常规行甲状腺超声检查,如未发现甲状腺结节,则以后每年均需复查。

研究发现,儿童及青少年DTC有一定的家族遗传倾向。如已明确存在甲状腺癌家族史,则应在8岁以后每年或每隔2年行甲状腺超声检查,以便尽早发现病变。另外,一些少见的遗传综合征也与甲状腺癌的发生相关。文献报道,PTEN基因突变所致Cowdens综合征(一种常染色体显性遗传病),与黏膜错构瘤及DTC的发生密切相关。

Gardner综合征(家族性结直肠息肉病)是一种与肠道多发息肉及包括DTC在内的多种恶性肿瘤有关的常染色体显性遗传病,由位于染色体5q21的APC基因发生突变所致。还有研究显示,因TPO基因突变所致的先天性甲状腺功能减退症(简称甲减)可能与结节性甲状腺肿及DTC的发病有关。

二、 儿童及青少年甲状腺结节的评估

儿童及青少年甲状腺结节的患病率为7.04%(超声诊断),其中多发结节占66.7%,男女比例为1:1.4。对儿童及青少年甲状腺结节的评估与成年患者基本相同,包括病史采集、体格检查、实验室检查、影像学检查和细针穿刺抽吸活组织检查( fine needle aspiration biopsy,FNAB)等。

如触诊发现甲状腺结节,则应检测血清甲状腺激素及TSH水平,并行颈部超声检查。如患儿TSH低于正常,则应行甲状腺核素显像以明确是否为自主功能性甲状腺结节。儿童及青少年甲状腺结节中的恶性比例可高达30%,核素显像所示“热结节”存在恶性风险,要进一步评估。

甲状腺结节超声影像的恶性征象包括微小钙化、结节边界不清及内部回声杂乱不均等。颈部超声检查除可对结节准确定位外,还可同时了解各区淋巴结有无异常。不过单独依靠超声检查并不能对儿童及青少年甲状腺结节进行准确的良恶性鉴别诊断,必要时行FNAB。FNAB诊断儿童及青少年甲状腺癌的灵敏度为86.0%-100.0%,特异性为65.6%-90. 0%,与成人患者接近。

当标本的细胞学特征不典型时,FNAB诊断的难度变大,故首次FNAB后3-6个月内重复超声及FNAB很有必要。最新的美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)指南推荐,成人甲状腺结节直径超过1.0 cm时应行FNAB,而关于儿童及青少年则尚无定论。由于儿童及青少年甲状腺结节恶性比例较高,故有学者认为即使结节直径不到1.0 cm,尤其是直径介于0.5-1.0 cm时也应行FNAB。在超声引导下行FNAB可有效提高诊断的灵敏度。

三、儿童及青少年甲状腺癌的分期

ATA指南推荐采用AJCC的分级标准对肿瘤进行临床分期,但按此方法,年龄<45< span="">岁的患者,不管肿瘤大小、局部侵犯程度及淋巴结转移与否,不伴有远处转移者均为Ⅰ期,出现远处转移者均为Ⅱ期,所以DTC患儿的肿瘤分期均为Ⅰ期或Ⅱ期。该方法对评估成人DTC的预后具有很高的价值,但儿童及青少年DTC复发率高而死亡率低,将肿瘤分期简单地分为Ⅰ期或Ⅱ期不能反映肿瘤复发的风险及指导治疗方案的选择。

对于评估儿童及青少年DTC的复发风险而言,转移、年龄、手术切除是否完整、甲状腺腺外侵犯、肿瘤大小(metastases, age, completeness of resection, invasion, size,MACIS)综合评分更有意义,但仅限于对乳头状癌患者的评估。儿童及青少年DTC的低危因素包括:肿瘤直径<1.0 cm,肿瘤局限于甲状腺内,不伴有淋巴结转移等。

尽管多数DTC患儿并不具备ATA指南提出的成人DTC高危因素[局部或远处转移;可见的肿瘤组织残留;局部组织结构的肿瘤侵犯;易发生侵犯转移的组织学类型(高柱状细胞型等)],但数据显示患儿如未接受甲状腺全切术及131I治疗,则肿瘤复发率可高达20%-30%,故一般不认为DTC患儿是低危患者。

四、术式选择

DTC患儿术前评估应包括颈部(尤其甲状腺部位)的详细体格检查、甲状腺激素水平及气道状况检测等。如患儿出现声带受侵或既往曾有过颈部手术史,术前还应评估声带的状况。高分辨探头(7.5 MHz或更高)颈部超声检查可较准确地了解甲状腺内结节大小、数目、部位及形态影像学特征,以及中央区、侧颈部淋巴结的情况。对颈部淋巴结常用六分法分区(Ⅰ-Ⅵ区),Ⅵ区(即中央区)淋巴结是最常见的转移部位。明确转移淋巴结的分区对评价肿瘤侵犯程度、明确临床分期及决定手术方案至关重要。

儿童及青少年DTC术式包括全(近全)甲状腺切除、次全甲状腺切除及腺叶切除术。全(近全)甲状腺切除术可减少肿瘤复发和再次手术的概率,有利于准确评估患者的术后分期、监控肿瘤的复发和转移等,同时也有利于术后行131I治疗。次全甲状腺切除术更有利于保护甲状旁腺功能、明显降低侧喉返神经损伤的发生率,还可适当减少术后甲状腺素的替代治疗剂量。腺叶切除术则可能遗漏对侧叶内的微小病灶,不利于术后行131I治疗。

有研究结果表明,接受全甲状腺切除的DTC患儿年龄越小,其术后不良反应的发生率越高,年龄<6< span="">岁、7-12岁、13-17岁DTC患儿术后不良反应的发生率分别为22%、15%和11%。多项关于儿童及青少年DTC患者术式与预后的临床研究均证实,与全甲状腺切除术相比,腺叶切除术后肿瘤复发率较高。Hay等的研究证实儿童及青少年DTC患者接受腺叶切除术后的复发率为30%,而全甲状腺切除术后的复发率为12%。

DTC合并淋巴结转移较为常见。局部淋巴结侵犯的范围越广,发生远处转移的风险越高。常规行中央区淋巴结清扫及选择性同侧或对侧颈部淋巴结切除术可能增加出血、甲状旁腺及喉返神经损伤的风险。故笔者认为,对于大多数DTC患儿,全(近全)甲状腺切除及中央区淋巴结清扫可作为推荐术式,仅对于术前影像学或FNAB已证实淋巴结转移的患儿才行选择性同侧或对侧颈部淋巴结切除术。

五、131I治疗及左旋甲状腺素抑制治疗

131I用于治疗DTC已有超过60年的历史,长期大量的临床应用证实:(1)131I治疗可以降低DTC的复发风险,改善患者预后;(2)131I清除残留甲状腺组织可以减少DTC复发或转移的发生率;(3)累积治疗剂量过大,如超过29.6 GBq可能增加发生其余部位恶性肿瘤的风险;(4) 131I治疗的疗效与肿瘤生物学行为及肿瘤组织所受的辐射剂量等因素有关。

DTC淋巴结转移与肿瘤复发及远处播散等密切相关,131 I治疗可有效降低肿瘤复发的风险。与成人相比,儿童对电离辐射更加敏感,故有学者就儿童131I治疗的效果、131I治疗剂量、131I治疗后的短期及长期效果等问题进行了临床研究。

Chow等对有下列情况的患儿进行了大剂量131I治疗:肿瘤直径>1 cm、伴有淋巴结转移、甲状腺外侵犯、术后仍残存肿瘤组织、出现远处转移者,其中不伴有远处转移的患儿治疗剂量为2.96 GBq,出现远处转移者剂量为5.55 GBq;结果显示,未行131I治疗组肿瘤复发率为42%,而治疗组复发率仅为6.3%。

Handkiewicz-Junak等开展的长达30年的临床研究分析了235例DTC患儿术后甲状腺床原位复发及局部淋巴结转移的发生率,其中174例患儿(占74%)术后接受了131I治疗:<12< span="">岁的治疗剂量按体质量为74~ 111 MBq/kg,12 -18岁且不伴有远处转移的治疗剂量为2.22-3.7 GBq,伴有远处转移的治疗剂量为3.7 GBq;随访10年后发现,未接受131I治疗的患儿甲状腺床原位复发及淋巴结转移的发生率分别为20%和15%,而接受131I治疗的患儿二者的发生率仅为1%和4%。

近年来的一些研究表明,大剂量131I治疗可能会增加患者罹患血液系统肿瘤和其他实体第二原发恶性肿瘤( second primary malignancies,SPM)的风险,潜伏期约为3年。对低危DTC患者采取131I治疗与SPM发病风险增加具有一定的关联性。

部分成人低危DTC患者术后可选择性行131 I清除残留甲状腺组织(简称清甲)治疗,但此情况并不一定适合儿童,原因有:(1)与成人相比,儿童及青少年更易出现肿瘤复发或转移;(2) TgAb阳性可能干扰随访中Tg的监测;(3)对儿童的长期规律随访相对更困难;(4)儿童药物治疗的依从性相对较差,所以不能依赖长期的TSH抑制治疗来预防肿瘤复发。

笔者认为DTC患儿术后应行131I清甲治疗,以降低肿瘤复发的风险。131I治疗剂量通常为3.7-7.4 GBq,对于年龄较小的患儿可依据50-100 MBq/kg进行调整。对于低危患儿(即肿瘤直径< 1.0 cm,局限于甲状腺内,不伴有淋巴结转移),应在术后给予1.11 GBq 131I清甲,之后可通过测定Tg及定期复查超声监测病情变化。如Tg再次升高则应考虑给予后续的131I治疗。

TSH有促进甲状腺肿瘤生长的作用,给予DTC患儿足够的左旋甲状腺素替代治疗,不仅能促进儿童及青少年的生长发育,同时也可抑制TSH升高,有效减少DTC的复发。为达到TSH的完全抑制,成人长期服用超生理需要量的左旋甲状腺素会影响骨密度,并增加心血管疾病的风险。

与成人相比,如按体质量计算,儿童所需的左旋甲状腺素剂量更高,故儿童服用超剂量的左旋甲状腺素可能影响生长发育,并进一步对行为及学习能力造成影响。目前关于DTC患儿治疗中由于服用左旋甲状腺素导致亚临床甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的问题仍在研究中。Baudin等推荐,DTC患儿初始治疗时应将TSH抑制至0.1 mU/L以下,达临床缓解后可调整为0.5 mU/L以下。

六、随访

1.Tg。患者清甲成功后,如TSH刺激状态下检测不到Tg,则可认为患者达临床治愈,体内基本无残留病灶存在。如Tg为0.1- 2.0ug/L,则约有30%患者仍有残存病灶,推荐随访颈部超声;如Tg为2.0-10.0 ug/L,则体内存在残留病灶的可能性很大,必须复查颈部超声;如Tg超过10ug/L,则应复查颈部超声及颈、胸部CT或MRI等。

随访证实颈部存在明显的肿瘤残余或复发病灶者,应考虑再次手术或再次给予大剂量131I治疗。TSH刺激状态下的Tg与抑制(或称基础)状态的Tg水平具有很好的相关性,当后者小于0.1 ug/L时,前者往往小于2.0 ug/L,故可每隔半年随访抑制状态的Tg以了解肿瘤有无复发或转移,而无需在检查前停用左旋甲状腺素或应用重组人TSH( recombinant human TSH,rhTSH)。

TgAb的存在会干扰Tg的检测。临床研究证实,20%-80%DTC患儿中TgAb阳性或合并有自身免疫性甲状腺炎,所以在DTC患儿的随访中通过监测Tg水平评价肿瘤有无复发有一定困难。尽管经过手术及131I治疗后TgAb会转阴,但约44%的DTC患儿在清甲成功后的5年内TgAb仍持续阳性。

2.颈部超声检查。DTC患者术后应每隔半年复查颈部超声,了解有无残留甲状腺组织及肿大淋巴结。检查范围应包括甲状腺床及颈部各分区淋巴结。由于儿童更易合并炎性淋巴结肿大,故有学者建议每隔3个月即应复查颈部超声,以评估是否存在潜在的淋巴结转移病灶。如触诊发现固定或增大的淋巴结,尤其伴有Tg水平上升时,则应考虑在超声引导下行FNAB。

3.131I诊断剂量全身显像。儿童及青少年131 I诊断剂量全身显像应在口服131I74-185 MBq后进行,其对寻找肺转移等远处转移病灶意义很大,尤其当TgAb阳性而干扰Tg检测时尤为重要。多数学者张在最后一次131 I治疗后应至少做1次诊断剂量全身显像,同时检测刺激状态下Tg水平,以进一步明确清甲成功并确定体内无异常浓聚131I的病灶存在。

4.PET显像。少数DTC患儿体内肿瘤病灶不摄131I,还有一部分患儿肿瘤复发时Tg检测为阴性,给临床处置及随访带来一定困难。18F-FDG PET显像则可明确体内有无残存病灶、评估及监测病情。但由于炎性淋巴结、切口肉芽肿等因素可能导致18F-FDG PET显像出现假阳性,因此应通过组织学、细胞学等其他检查手段进一步明确PET显像阳性部位是否为DTC病灶。

七、展望

尽管关于儿童及青少年DTC的评估、临床处置、随访等问题已有大量研究报道,但仍有一些工作亟待深入:(1)进一步评估不同年龄段的DTC患儿接受大剂量131 I治疗后发生SPM的风险;(2)分析DTC患儿在接受大剂量131I治疗后全身及各重要脏器所接受的照射剂量;(3)采取131I个体化治疗方案,取代经验用药,在争取治疗成功的同时尽可能减少全身辐照剂量;(4) DTC患儿的基因异常可能与成人DTC患者不同,故应进一步明确DTC患儿的基因标志物以预测病程进展等;(5)制定符合DTC患儿临床特征、更加适宜评估其复发及转移风险的临床分期方案;(6)评估DTC患儿治疗后长期服用左旋甲状腺素抑制TSH治疗是否对儿童的生长发育造成影响。

文章摘自《中华核医学与分子影像杂志》2014年8月第34卷第4期P331-333

文章作者:王任飞 谭建 张桂芝

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