路易小体痴呆

Lewy小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)是一种神经系统变性疾病,临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状。自从1961年Okazaki等首次提出后,有关Lewy小体痴呆的报道不断增加。这在某种程度上要归功于组

正文

Lewy小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)是一种神经系统变性疾病,临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状。自从1961年Okazaki等首次提出后,有关Lewy小体痴呆的报道不断增加。这在某种程度上要归功于组织学技术的发展,特别是核小体表面蛋白免疫组化染色技术和最近的所有nuclein染色技术,使得大脑皮层的染色比以前更为清晰可见。在过去的文献中,曾用过多种术语描述DLB,包括皮质路易体病(cortical Lewy body disease)、老年痴呆路易体型(senile dementia of Lewy body type)和阿尔茨海默病路易体变异型(Lewy body variant of Alzheimer’s disease)等,现今统一的名称是Lewy小体痴呆。复旦大学附属华山医院神经内科赵倩华

过去DLB曾被认为是一种少见的痴呆类型。至上世纪八十年代末期,抗泛素染色技术的发展才使人们意识到该型痴呆并不少见。随后人们发现,约有15-20%老年期痴呆死后经尸检证实生前罹患DLB。这使人们在1996年达成了首个国际公认的诊断共识。1999年该标准又得以修正。总体而言,这些诊断标准对DLB的识别特异度高(79~100%,平均92%),敏感性低(0~83%,平均49%)。最新的国际诊断标准是2005年McKeith等在国际会议上达成的共识(见表1)。该标准在临床和病理学诊断上延续了96年和99年的标准,在支持性证据上作了大量补充,同时也加入了近年临床和基础研究在该疾病领域的相关进展,以期提高识别DLB的敏感度。

病理表现及发病机制

顾名思义,Lewy小体痴呆最主要的病理学表现即为皮质和皮质下大量的Lewy小体(Lewy body, LB)。Lewy小体是神经元胞质内球形、嗜酸性的小体,主要由α-共核蛋白(α-synuclein)、泛素、补体蛋白、微丝、微管等组成,分布于脑干、边缘系统及新皮层等。研究发现,LB的累及部位较LB绝对计数与疾病严重度更为相关。除Lewy小体外,DLB中还可出现轴索改变——Lewy突起(Lewy neurites,LN)。LB与LN均可用α-synuclein免疫组织化学方法检测,根据损害严重程度不同还可进行半定量分级(见图1)。此外,神经元脱失、淀粉样沉积斑块、脑萎缩等也在DLB中不同程度地存在。

有关Lewy小体在DLB发病机制中扮演的角色,目前主要有三个学说:1、LB对神经元的毒性作用导致细胞死亡、皮质萎缩;2、破坏突触正常传递功能,导致皮质失联络;3、神经元活性代偿性兴奋过度,糖代谢长期增高,最终导致功能失常。

临床表现

DLB的核心症状主要有:波动的认知功能、反复发作形象生动的视幻觉、自发的帕金森综合征。其他具有提示性价值的表现还有:快动眼相睡眠期行为障碍、神经阻断剂的高度敏感性、功能神经影像学显示纹状体多巴胺转运体摄取减少。

1、认知波动

DLB的认知损害最主要的特点是其波动性。病人的认知功能在正常与异常之间波动,觉醒状态和注意力的波动使患者时而模糊时而清醒。对症状波动的客观评价是实践中面临的一大难题。目前应用较多的有:适用于资深临床医师的“临床医师波动评定量表”(The Clinician Assessment of Fluctuation scale)、适用于初级医师的“一日波动评定量表”(One Day Fluctuation Assessment scale)以及由看护者完成的“梅欧波动综合量表”(Mayo Fluctuations Composite Scale)。据报道,对波动症状的现有评价手段的评定员间信度仍然较低,因此采用统一的评价工具并对临床医师进行规范化培训是未来趋势。

表1 DLB临床诊断共识标准2005年修订版

1、必需症状(诊断可能或很可能DLB所必需)

进行性认知功能减退,以至影响患者正常的社会、职业能力。

显著或持续的记忆减退,早期阶段可能尚无,但随疾病进展常更为显著。

注意、执行功能、视空间能力损害尤为显著。

2、核心症状(符合以下特征中两项即可诊断为很可能DLB,符合一项者为可能DLB)

认知波动,尤其表现在注意及觉醒程度上。

反复发作、形象生动、内容具体的视幻觉。

自发性帕金森综合征表现。

3、提示性证据(在具备一项或一项以上核心症状的基础上,具有一项或一项以上提示性症状,即可诊断为很可能DLB;在不具备核心症状时,一项或一项以上提示性症状可诊断为可能DLB。仅具备提示性症状而无核心症状者,不能诊断为很可能DLB)

快动眼相(REM)睡眠期行为异常。

神经阻断剂高度敏感性。

SPECT/PET显像提示基底节区多巴胺转运体摄取减少。

4、支持证据(较为常见的表现,但尚未证实具有诊断特异性)

反复跌倒、晕厥。

一过性、无法解释的意识丧失。

严重的自主神经功能紊乱,如直立性低血压、尿失禁等。

其他幻觉。

系统性妄想。

抑郁。

CT/MRI示内侧颞叶结构相对保留。

SPECT/PET示灌注全面下降,枕叶代谢低下。

MIBG心肌显像异常(摄取减低)。

EEG示脑电活动显著减慢,伴一过性颞叶尖波发放。

5、可能排除DLB

局灶神经系统体征或影像学检查提示脑血管疾病。

存在其他躯体或脑部疾患能解释全部或部分临床表现。

痴呆已至重度,帕金森综合征方首次出现。

6、出现症状的顺序

如果患者存在帕金森综合征表现时,只有在痴呆先于帕金森综合征或与之同时出现时,方可诊断DLB。当患者在明确诊断为帕金森病后出现痴呆,则应诊断为帕金森病痴呆(PDD)。实际工作中应当使用切合临床情况的术语,如“Lewy小体病”等。而当进行研究需界定DLB与PDD时,我们仍然推荐痴呆发生与帕金森症状之间的一年的时间间隔。采用其他的时间间隔标准则可能影响到各研究间的可比性。而在临床病理研究或临床试验中,可将其视为Lewy小体病或α-共核蛋白病的一种临床表型。

(译自McKeith等DLB临床病理诊断共识标准2005年修订版)

2、视幻觉

反复出现、形象具体的视幻觉是诊断DLB最重要的证据之一,并且在疾病早期多已存在。神经精神量表(Neuropsychiatric Inventory, NPI)是目前最常用的评价手段,不仅应用于疾病的筛查,对该类症状的出现频率及严重度的评价也很有价值。然而,NPI是基于看护者提供的信息完成的,后者往往在患者视幻觉相当严重时方才察觉,因此常常低估了实际病情。而轻中度患者本人大多能提供视幻觉信息,对其本人的问询也相当重要。2006年McKeith等以IP-VHI(Institute of Psychiatry Visual Hallucination Interview)为评价工具,分析患者自述的视幻觉发生频率、持续时间及内容。结果发现,DLB和PDD患者的视幻觉通常每日均出现,每次持续数分钟,内容常为不愉快的,多为动物或人。研究还发现,出现视幻觉症状的DLB患者与无视幻觉的病人相比,视觉感知功能损害更为突出。此外,视幻觉的出现与颞叶前部、下部以及杏仁体的Lewy体密度有关。还有学者认为,该类症状与皮层胆碱能通路的活性减低密切相关,因此更可能从胆碱能治疗中获益。

伴随视幻觉存在的其他症状还有情感淡漠、睡眠障碍及焦虑,这些常对患者的生活造成很大困扰,也值得重视并加以治疗。

3、锥体外系综合征

锥体外系综合征(extrapyramidal syndrome, EPS)是DLB的三大核心症状之一,其严重程度与同等年龄伴或不伴痴呆的帕金森病患者相当。姿位不稳、步态障碍、面具脸等中线部位的症状常较显著,静止性震颤则较少见。与帕金森病相同,可用UPDRS、H&Y分级等评价DLB患者的锥体外系症状。但这些患者对L-多巴治疗的效果通常不及单纯帕金森病患者。分析原因,这可能与其内源性纹状体退行性变有关。此外也提示DLB患者的部分帕金森症状可能并非多巴起源。

4、睡眠期行为异常

2006年Boddy等应用Epworth睡眠量表(ESS)和Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)比较发现,与AD比较,DLB患者的睡眠质量更差,主要表现为REM 期睡眠行为异常(RBD),常在痴呆及帕金森综合征起病前多年即已存在。患者常经历生动而恐怖的梦境,并伴呓语、剧烈运动。男性多于女性,使用氯硝西泮多能改善。醒后本人通常不能回忆,对同睡者的问询较为重要。由于帕金森病、多系统萎缩患者也常有RBD存在,有人认为这可能系共核蛋白病的共同表现。

5、神经阻断剂高度敏感性

Ballard等1998年报道,约有33%的DLB患者对神经阻断剂呈现高敏反应,主要表现为骤然发生的帕金森综合征加重、意识状态的改变、恶性高热等,具有极高的致残率和致死率。因此,对该类患者应避免使用神经阻断剂尤其是D2受体阻断剂。但仍有近半数的DLB患者使用经典或非经典抗精神病药物治疗时并不出现上述高敏反应。应当注意的是,对抗精神病药物治疗的耐受性并不能除外DLB诊断,但对该类治疗的高敏感性则高度提示DLB。

6、多巴胺转运体显像

多巴胺转运体(DAT)的功能显像技术的发展,为人们观察黑质纹状体多巴胺系统提供了新的手段。目前,已有多种DAT特异性配体应用于科研及临床,如:FP-CIT、β-CIT、IPT、TRODAT等。在帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等疾病中,DAT显像均有异常。同样,DLB患者中,黑质纹状体系统的多巴胺转运体摄取亦有减少。Colloby等还发现,多巴能系统活性的减低程度与临床认知及运动功能的缺损呈现良好的相关性。而在AD患者中,DAT显像则为正常。因此,该项检查可用于DLB与AD的鉴别诊断。

此外,还有许多临床表现与DLB密切相关(见表1),限于篇幅,本文不作一一详述。

辅助检查

迄今为止,尚无遗传学或生物化学标志物可作DLB诊断的依据。除了前文提及的DAT显像外,其它影像学检查如MRI颞叶体积的测量、SPECT/PET局部脑血流及代谢检查也是比较可靠的辅助检查手段。MRI上海马及颞叶中部结构的相对保留、壳核萎缩、SPECT/PET上灌注及代谢低下的非萎缩枕叶,对DLB的诊断均有一定的提示意义。此外,123I-MIBG心肌显像对AD和DLB的鉴别也具有较高的敏感性及特异性,但该结果尚需更大样本研究的验证。

鉴别诊断

DLB临床诊断的特异度和敏感度还不高,存在许多鉴别诊断问题,其中最主要的是与帕金森病痴呆和AD鉴别:

1、帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia, PDD)

PDD与DLB在临床和病理表现上均有许多重叠。反复的视幻觉发作在两种疾病中均较常见。许多帕金森病患者在疾病晚期均可出现认知功能的损害,但痴呆表现通常在运动症状10年甚至更长时间以后方才出现。然而,除了症状出现次序、起病年龄的不同以及对L-多巴制剂反应的些微差别外,DLB与PDD患者在认知损害领域、神经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、帕金森症状、神经阻断剂高敏性以及对胆碱酯酶抑制剂的疗效等诸多方面均十分相似。因此,有学者指出,将二者截然分开是不科学的。DLB与PDD可能是广义Lewy体疾病谱中的不同表现。从临床实践的角度而言,二者的鉴别诊断可有一定价值;但从探索疾病内在机理的角度出发,则可能需要以“一元论”的观点来思考。

2、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)

DLB患者较AD相比,对证命名(confrontation naming)、短中期回忆及再认功能均相对保留,而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面则损害更为严重。2006年,McKeith等发现,在认知水平相当的情况下,DLB患者较AD患者相比,功能损害更为严重,运动及神经精神障碍更重。同时,该类痴呆患者的生活自理能力更差。前文提及的123I-MIBG心肌显像可为鉴别提供一定帮助。值得一提的是,综合评定工具,如MMSE等不能作为DLB与其它类型痴呆的鉴别依据,某些符合DLB诊断的患者MMSE得分甚至可达正常水平。

治疗

DLB的治疗主要包括正确的早期诊断、靶症状以及理想转归评价指标的确定等方面。目前有关DLB治疗的研究尤其是大型、随机、双盲、对照临床试验相当有限,因此无法从循证医学的角度提出该疾病的治疗规范,现有的治疗意见主要是根据各国专家研讨会的共识而确立的。

DLB的治疗主要包括非药物手段及药物手段两大方面。非药物干预如增加社交、环境强化等可能对患者的认知、精神症状具有益处,但现今尚缺乏客观指标对其进行科学地评价。药物治疗可根据不同靶症状而异:

1. 帕金森综合征

Molly等2005年通过临床试验发现,DLB患者对左旋多巴耐受性较好,但其中仅三分之一对该治疗比较敏感,低于PDD(77%)和PD(57%)。年轻的DLB患者可能更易从多巴能治疗中获益。Molly等研究发现,应用左旋多巴治疗DLB患者的帕金森症状,对认知功能影响较少,但可能加重认知波动。总的来说,对DLB患者运动症状的治疗,应当从小剂量L-多巴制剂起始,谨慎缓慢的增加剂量。同时应避免使用抗胆碱能药物。

2. 神经精神症状

对视幻觉以及伴随的妄想、焦虑等精神症状的治疗,可运用胆碱酯酶抑制剂及非典型抗精神病药。迄今,已有一项大型、两项小型安慰剂对照临床试验以及近20项开放性研究提示胆碱酯酶抑制剂对DLB患者的认知、精神症状均有疗效,并能改善患者的整体状况。且耐受良好,并未加重患者的锥体外系症状。对于那些胆碱酯酶抑制剂治疗反应不佳的患者,则可考虑谨慎地试用非典型抗精神病药物。但临床医师必须告知家属患者发生高敏反应的风险。应当避免使用经典抗精神病药物。对于抑郁、睡眠障碍等表现,则可相应的选择SSRIs、氯硝安定等药物。

3. 认知功能损害

正如前文提及,DLB患者的认知功能损害也可用胆碱酯酶抑制剂治疗。后者对患者的整体状况及日常生活能力也有一定的改善作用。有报道称,DLB患者的认知损害对胆碱酯酶抑制剂的疗效优于AD。但目前还缺乏长期随访研究。

随着病理染色技术的进步以及尸检工作的普及开展,人们越来越意识到Lewy小体痴呆并不少见,是仅次于AD和VaD的常见痴呆类型。然而在国内,很多医生对该病仍不了解,漏诊漏治的现象仍普遍存在。此外,尽管近年DLB的基础、临床研究已获长足进步,目前该病的诊断、治疗仍停留在专家共识水平。深入探索新型诊断技术、广泛开展随机双盲对照研究、长期随访了解患者的远期预后、完善科学的循证医学体系、为临床实践建立科学的诊疗规范仍是未来工作中亟须解决的问题。

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