肝硬化研究新进展

肝硬化研究新进展导语:肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第14位,在中欧更已列为第4位。肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第14位,在中欧更已列为第4位。来自英国的Tsochatzis等对

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肝硬化研究新进展

导语:肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第14位,在中欧更已列为第4位。

肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第14位,在中欧更已列为第4位。来自英国的Tsochatzis等对近年来关于肝硬化的研究进行了回顾,将肝硬化看成一个动态过程,对其临床分期、重要并发症的防治策略等进行了归纳总结,作一综述发表于2014年1月27日的The Lancet杂志上。作者在参考了2000-2013年间大量文献资料的基础上,结合疾病临床特点,主要从以下几个方面展开叙述:

1、肝硬化的流行病学特点2、肝硬化相关的病理生理学机制

3、肝硬化的临床诊断更新要点4、肝硬化自然病程的新理论

5、肝硬化重要并发症的防治策略及综合诊治肝硬化的临床思路6、对未来的展望

如今,肝硬化不应仅仅看做是一个单一的终末期疾病,而应看成是可以根据显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。肝硬化可看作一个动态的演变过程,根据预后主要分为:

1期——处于代偿阶段,尚未出现食道静脉曲张,一年死亡率为1%左右;

2期——仍处于代偿阶段,但已出现食道静脉曲张,一年死亡率为3%-4%;

3期——失代偿阶段,出现腹水,一年死亡率为20%;

4期——失代偿阶段,食道胃底曲张静脉破裂出血,一年死亡率为57%;

5期——严重失代偿阶段,出现感染及肾功能障碍,一年死亡率可达到67%。

在肝硬化诊断方面,组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中,较具代表性为Fibro Test(FT)、Forns指数、APRI指数和Hepascore等。同时须结合超声、CT、MRI及声辐射力脉冲成像技术等,对肝硬化患者进行全面的病情评估。与以往传统的病理学分类不同,近来推出的新评估方法,即结合胶原面积比例(CPA)对肝纤维化进行定量评估,与肝静脉压力梯度(HVPG)及临床结局预测密切相关。

肝硬化往往因严重并发症而导致死亡,包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等,因此本文重点分析了对重要并发症的防治策略,以及综合诊治肝硬化的临床思路。

在探究肝硬化相关的病理生理机制上热点众多,肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子,而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。

门脉高压病理生理机制

1、门静脉阻力增加:解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等,均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化,最终引起肝功能障碍。

功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起,包括N0减少,血栓素A2增加,去甲肾上腺素、血管紧张素2及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强,则会引起肝血管紧张度不断增强。

2、门静脉血流量增加:由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降,并且交感神经兴奋,又使心脏收缩增加,心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加,其扩血管作用以及对缩血管物质G蛋白依赖的传导通路的损害,造成了血管对缩血管物质的低反应性。

加之血管内皮生长因子(VEGF)驱动下的血管生成,导致内脏小动脉扩张,形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血,门静脉血流量增加, 静脉压力持续升高。

3、门脉高压的后果即静脉曲张及侧支循环形成:局部解剖学因素及VEGF驱动下的血管生成,加上不断增高的门静脉压,致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力,因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后,出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。

4、门体分流性脑病的产生:由于首过效应降低,网状内皮系统作用下降,门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏,而是通过侧支经静脉直接回右心,最终使血氨上升,体内毒素累积。

作者同时还深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略,以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南:

门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

——根据肝静脉和下腔静脉之间的压力差即肝静脉压力梯度(HVPG)决定相应治疗方案

1、门静脉高压期,即HVPG >5mmHg,但未出现临床症状。须针对病因治疗,改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。

2、出现门脉高压临床症状,即HVPG >10mmHg,此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加,易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血,可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。

同时可应用非选择性β受体阻滞剂,在可承受的最大剂量范围内(控制心率在每分钟50次以上,收缩压在90mmHg以上),使HVPG降低至少20%,或者保持HVPG在12mmHg以下,(若使用卡维地洛,建议每日6.25-12.5mg)。

3、当HVPG≧12mmHg时,极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血,应立即输血至血色素到达70-90g/L,静脉注射血管活性药物,12小时内行内镜下套扎治疗,并应用广谱抗生素治疗5天。

如果患者Child分级为C或B合并活动性出血,则考虑行紧急TIPS(经颈静脉肝内门脉分流术)。

4、曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗,若失败则考虑TIPS或肝移植术。

腹水防治策略

1、肝硬化门脉高压初期,可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。

2、当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时,应严格限制钠盐摄入,应用利尿剂如安体舒通及速尿,停止服用ACEI类药物,避免服用NSAIDs药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。

3、肾血管收缩、心输出量减少,演化为难治性腹水(2型肝肾综合征)时,须大量放腹水,考虑行TIPS。

4、当进展为肾功能障碍(1型肝肾综合征)时,应当停用所有的利尿剂,可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。

肝移植是唯一能使患者长期存活的疗法,但由于供肝来源总是短缺,须严格评估肝硬化患者是否合适行肝移植术。

肝移植适应症

1、失代偿期肝硬化:临床分期3期及以上,至少存在腹水并发症,可合并潜在的异常并发症包括难治性瘙痒、反复胆管炎及肝肺综合征。

2、由肝硬化演变而来的肝细胞肝癌:许多医疗中心采用米兰标准来选取合适患者,即单个肿瘤直径≦125px或肿瘤数目少于三个,每个直径≦75px,无证据表明肿瘤侵入血管或出现肝外转移。

肝移植禁忌症

1、违禁药物滥用:如患者正行药物替代治疗(美沙酮类)则不列为禁忌。

2、艾滋病:控制良好的HIV不应视为禁忌。若患者感染HIV合并丙肝,则应视为禁忌症。

3、肝外恶性肿瘤:不包括神经内分泌肿瘤和血管内皮瘤在内。

4、脓毒血症:只有在感染治愈以后方才行肝移植。

5、肝外器官功能障碍:如心、肺功能等。超声心动图检查必不可少,需要时可行心导管插入进行肝移植的病情评估。肺动脉压大于50mmHg应视为绝对禁忌症。

6、广泛的内脏血栓形成:已延伸至肠系膜上静脉。

7、技术禁忌。

预防和治疗早期肝硬化的临床思路

1、识别危险因素,包括肥胖、滥用酒精及1945-1965年间出生于美国的患者。应使用无创的纤维化检验及肝炎病毒检测对他们进行筛选。首先考虑改变患者的生活方式,例如减重、戒烟酒,可以辅助运用抗氧化剂及相应抗病毒治疗。

2、如果肝硬化依旧存在,检查患者是否存在食管胃底静脉曲张,并进行肝细胞肝癌的初筛,进一步治疗可使用非选择性β受体阻滞剂(针对门静脉高压)、他汀类药物(针对高脂血症),避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷类药物。

3、若患者有腹水,治疗上采取低盐饮食、利尿剂、停止ACEI类药物,可以考虑进行肝移植。对于自发性细菌性腹膜炎,可应用喹诺酮类药物进行二级预防。

4、若曲张静脉破裂出血,可行内镜下皮圈套扎并使用非选择性β受体阻滞剂。

5、若有肝性脑病,首要治疗在于控制和去除诱因,保护肝功能免受进一步损伤,须早期发现轻微肝性脑病的患者。

对于肝硬化患者应提倡早期预防干预,防止疾病进展,避免或推迟临床失代偿性并发症的出现。尤其对于很多肝硬化患者来说,在21世纪面临的 新挑战在于尽可能避免进行肝移植。未来仍需要大量的临床随机对照试验来探索和验证新的诊疗方案,以为日益增多的肝硬化患者带来福音。

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