女性低促性腺激素性性腺功能减退症:诱导排卵治疗进展

2015-02-06 07:05来源:中华内分泌代谢杂志作者:刘兆祥 伍学焱女性低促性腺激素性性腺功能减退症 (HH) 是下丘脑或垂体病变导致卵巢功能低下的一类疾病。雌孕激素替代治疗可促进和维持女性第二性征发育及人工月经周期。对于有生育要求的患者,补充促性腺激素释放激素或促性腺激

正文

2015-02-06 07:05来源:中华内分泌代谢杂志作者:刘兆祥 伍学焱

女性低促性腺激素性性腺功能减退症 (HH) 是下丘脑或垂体病变导致卵巢功能低下的一类疾病。雌孕激素替代治疗可促进和维持女性第二性征发育及人工月经周期。对于有生育要求的患者,补充促性腺激素释放激素或促性腺激素可诱导患者卵泡发育、排卵,甚至妊娠。本文主要讨论女性 HH 患者的诱导排卵治疗进展。

什么是低促性腺激素性性腺功能减退症

低促性腺激素性性腺功能减退症(Hypogonadotropichypogonadism,HH)是一种由于先天遗传或后天获得性因素引起下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)或垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平降低,进而导致性腺功能低下的一类疾病,主要表现为完全或部分缺失的第二性征,性腺功能减退,闭经,不孕不育等。

先天性 HH 又称为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropichypogonadism,IHH),目前研究多认为其真正的致病原因与基因突变有关。IHH 根据有无嗅觉障碍分为 Kallmann 综合征(有嗅觉障碍)和嗅觉正常的 IHH(normosmic idiopathichypogonadotropic hypogonadism,nIHH),总发病率约为 l/(100 000-101100 000,男女比例约 5:1。而由于女性自身固有的生理周期,使得对女性 HH 的治疗较男性有所不同。

有哪些治疗方法

女性 HH 的治疗主要包括:

(1)促进和维持第二性征发育:外源性雌、孕激素替代可用来促进青春期前女性的第二性征发育。首先应用小剂量雌激素促进乳房发育、诱导子宫体积增大及子宫内膜增生,之后加用孕激素序贯治疗形成人工周期。除了促进和维持女性第二性征,雌孕激素治疗对于增加患者骨密度也有益处。

(2)诱导排卵:若患者有生育要求,则需诱导排卵,包括 GnRH 脉冲输注和外源性注射促性腺激素(LH、FSH)两种治疗方案。女性月经周期的每一个时段性激素分泌的频率及幅度不同,而男性性激素分泌以相对固定的频率与幅度进行,所以女性诱导排卵治疗相较男性的生精治疗有其特殊的地方。

促性腺激素促排卵治疗

人绒毛膜促性腺激素(hCG)和 LH 具有相似的 B 亚单位,可与 LH 受体结合发挥 LH 样作用:绝经期妇女尿促性腺激素(hMG)是一种由绝经期妇女尿中提取的促性腺激素,含 FSH 和 LH 两种生物活性成分(1:1),其中主要由 FSH 促进卵泡发育。在应用于女性 HH 诱导排卵时,一般以小剂量 hMG 起始(37.5 IU/d 肌注),之后通过超声监测卵泡发育情况调定 hMG 剂量(75~ 150 IU/d)。

最理想的状态是仅诱导单个优势卵泡发育,若优势卵泡直径大于 18 mm,可予 hCC(5 000-10 000 IU 肌注)或重组 hCG(thCG,250 μg 皮下注射)或重组人 LH(thLH,25 000-30 000 IU 肌注)促进排卵。排卵后的黄体功能需应用 l-2 次 hCG(1500-25001U/3-4 d)来维持。此种治疗方案 6 个治疗周期后(生存分析)累计妊娠率可达 89%。严重卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulationsyndrome,OHSS)的发生率大概为 1%,而多胎妊娠发生率可高达 30%。

rhLH、rhFSH 是应用基因工程技术人工合成的高纯度促性腺激素制剂,具有特异性强、不良反应较小、不易在体内产生抗体且作用持续时间久等优点。

近年来,有学者应用 thFSH 促进卵泡发育,但不能刺激卵巢产生足够的雌二醇,同时应用 75 IUthLH 和 150 IU thFSH 可达到满意的卵泡发育(直径 >18 mm),说明 LH 在卵泡发育过程中同样起到重要作用。

研究中应用大剂量 hCG 诱导排卵后可获得较满意的妊娠结果,但仍然存在多胎妊娠的风险(每个治疗周期可有 18 010 的妊娠率,其中有 26% 为多胎妊娠),7. 9% 的患者发生了轻中度的 OHSS。在 Kaufmann 等的研究中,同时应用 rhLH(75 IU)和 rhFSH(75-225 IU)治疗 31 例女性 HH 患者,总共 54 个治疗周期,有 27 例(87.1%)患者获得满意卵泡发育,其中 20 例(74.1%)怀孕,16 例(59.3%)成功维持临床妊娠,治疗周期妊娠率 37.0%(20/54),多胎妊娠率达 43%。有 l 例患者出现严重的 OHSS。

CnRH 脉冲泵治疗

正常女性下丘脑 GnRH 呈脉冲分泌,作用于垂体产生促性腺激素(LH、FSH),而在月经周期的不同阶段 LH、FSH 水平是波动的。GnRH 脉冲频率影响 LH、FSH 的分泌方式。GnRH 脉冲频率越快(周期小于 60 min),垂体分泌 LH 为主;而 CnRH 脉冲频率越慢(周期大于 120-180 min),垂体分泌 FSH 为主。

在早卵泡期,CnRH 脉冲频率约为 1/120-1/90 min,FSH 分泌占主导,此时雌二醇和抑制素水平均较低:中晚卵泡期 GnRH 脉冲频率增加至 1/60 min,使 LH 分泌增加形成排卵前 LH 峰促使排卵,而 FSH 受到升高的雌二醇及抑制素水平的抑制。排卵后,卵巢主要产生孕激素,进而增加下丘脑阿片样物质活性并减缓 GnRH 脉冲分泌(1/5-1/3h),促进垂体合成 FSH,而黄体分泌的雌二醇和抑制素抑制 FSH 的释放,所以 FSH 储备量增加。

如未受孕,则黄体萎缩,雌二醇、抑制素及孕激素水平下降,对 FSH 负反馈抑制作用减轻,所储备的 FSH 释放增加。随着孕激素水平下降,GnRH 脉冲频率逐渐加快,于是便进入下一个月经周期。故对下丘脑病变导致的 HH 患者,应用 GnRH 脉冲输注治疗最接近生理状态。多项研究证实,GnRH 脉冲输注治疗可使女性 HH 患者成功排卵甚至妊娠,但仅适用于具有一定垂体功能的患者。

1990 年,FDA 批准 GnRH 脉冲输注用于下丘脑性闭经患者诱导排卵治疗,很多学者对此进行了大量研究。理论上女性 HH 患者应按照月经周期调整脉冲输注的频率和剂量,甚至暂停脉冲输注才能出现月经来潮。

在 Manin 等的研究中,对女性 HH 患者(包括 nIHH、Kallmann 综合征及下丘脑性闭经患者)静脉脉冲输注 GnRH 诱导排卵,GnRH 脉冲频率参考正常女性月经周期 CnRH 生理分泌模式:第 1 周模拟女性早卵泡期 GnRH 分泌频率约 1/90 min。主要促进 FSH 分泌;第 2 周增加频率至 1/60 min,以形成内源性 LH 峰促排卵,若超声监测优势卵泡消失或患者有明显基础体温下降提示已排卵:排卵后的 1 周内(第 3 周)GnRH 脉冲频率再次调整为 1/90 min,类似于正常女性的早黄体期:第 4 周,脉冲频率调整为 1/4 h 可维持晚黄体期功能,直至月经出现进入下一个周期。

应用 75 ng/kg 的脉冲剂量(约 3-4 μg)GnRH 可使患者产生类似于正常女性的雌二醇及孕激素水平,排卵率达 95%。对反应不佳的患者,增加脉冲剂量仍可诱导排卵。采用寿命表分析法校正终止治疗或怀孕的情况,结果显示 21 例患者 6 个治疗周期累计妊娠率可达 94%(正常女性 6 个月内累计妊娠率约为 80%),仅 l 例出现多胎妊娠。

Abel 等回顾性分析 37 例女性 IHH 患者应用与上述方法相似的 GnRH 脉冲输注治疗,结果显示在第一个治疗周期排卵率达 60%,延长治疗周期或增加脉冲剂量后,总的排卵率可增加至 86%。

鉴于生理频率的调整及监测较为复杂,有些学者对患者采用固定 90 min 或 60 nun 的 GnRH 脉冲周期,也获得了较满意的排卵率。Jansen 等对 22 例下丘脑性闭经患者采取 1/90 min 的 CnRH 脉冲频率(剂量根据患者反应进行调整)获得了 100% 的排卵率,治疗周期妊娠率高达 33%。

国内孙首悦等对 6 例女性 IHH 应用 GnRH 脉冲泵(戈那瑞林)皮下给药治疗,脉冲周期固定为 90 min,起始脉冲剂量为 10 μg,随后根据 LH、FSH 水平调整剂量。治疗 24 周时可观察到患者子宫、卵巢体积明显增大,子宫内膜增厚,卵泡数量增加且可见直径 >10 mm 的优势卵泡。5 例患者有月经来潮,且月经周期较为规律。认为垂体分泌 LH 和 FSH 除接受 GnRH 脉冲的正向调节,还可以接受靶器官分泌激素的负反馈调节,故不调整 GnRH 脉冲频率也可形成类似正常女性的生理周期,使得女性患者脉冲输注治疗可以与男性一样简单。

到目前为止,对固定频率与生理频率 CnRH 脉冲输注治疗女性 HH 患者的排卵率、妊娠率及卵巢刺激、多胎妊娠发生率的优劣比较尚无定论,仍需要大样本随机对照研究结果的验证。在法国的 24 个诊疗中心对 283 例应用 GnRH 脉冲泵治疗的女性 HH 患者进行回顾性分析,结果提示每个 GnRH 脉冲输注治疗周期的受孕几率约为 25%,而达到怀孕所需的平均治疗周期为 2.8 个。接受 GnRH 脉冲泵治疗后多胎妊娠发生率为 8.8%,并未观察到严重的 OHSS。

增加 GnRH 脉冲治疗剂量对于 GnRH 受体基因突变的患者同样有效。Seminara 等对 GnRH 受体基因突变的原发性闭经患者进行静脉 GnRH 脉冲输注(模拟生理频率)治疗,应用 75 ng/kg 的脉冲剂量并未引起卵泡发育,当增加至 250 ng/kg 脉冲剂量后,患者促性腺激素及雌孕激素水平在卵泡期和黄体期均与正常女性相当,成功排卵并受孕。Abel 等引的研究认为女性 IHH 患者应用 GnRH 脉冲输注(模拟生理频率)治疗效果可能与患者基因型有关,具有 GnRHR、PROKR2 及 FGFR1 突变的患者疗效较差,但增加 CnRH 脉冲剂量仍可获得正常排卵。

至于 GnRH 脉冲给药方式的选择,静脉给药可观察到促性腺激素峰值迅速出现并迅速回落至基线水平,且排卵率更高一些;而皮下给药由于吸收延缓,促性腺激素升高和回落均较为迟缓,GnRH 用量相对增加,但皮下给药更为方便,感染发生率也较静脉给药低。目前为方便患者,多采用皮下给药方式,如未能诱导排卵,则换用静脉给药。

不同诱导排卵方式的比较

外源性注射促性腺激素和 GnRH 脉冲输注在女性 HH 患者诱导排卵治疗中均可获得较满意的排卵率和妊娠率。

Martin 等在女性 HH 患者中分别应用外源性促性腺激素替代及 CnRH 脉冲输注诱导排卵,发现两组治疗中每个患者单个周期排卵率及妊娠率相似,但应用寿命表分析法发现前一种方法 6 个治疗周期后的累计妊娠概率(720/0)低于后一种方法(96%)。促性腺激素治疗组患者多胎妊娠发生率高于 CnRH 脉冲输注组(14. 8% 对 8.3%),虽无严重 OHSS 发生,但仍可观察到多发卵泡及更明显的卵巢体积增大和激素水平升高。

小结

伴随着医疗手段的提高,近年来 HH 的检出率逐渐增加。而男性、女性 HH 患者对于生育的需求也越来越多。由于女性固有生理周期性激素水平调节的复杂性,使得对女性 HH 的治疗更加困难。

1、外源性雌、孕激素替代可促进和维持女性第二性征发育,对于排卵并无帮助。外源性注射促性腺激素在女性 HH 患者诱导排卵治疗中已取得巨大成功,但多胎妊娠及卵巢过度刺激的发生率也相应增加。

2、GnRH 脉冲泵治疗对于具有一定垂体功能的 HH 患者更接近于生理状态,可促进内源性促性腺激素及雌孕激素的产生,并建立了类似正常女性的反馈调节机制,模拟生理状态诱导排卵,不良反应的发生率也降至最低。

接近于生理频率或固定频率给药均获得良好的排卵率及妊娠率,但两种方式对治疗效果的影响仍需大样本随机对照研究进一步进行比较。

在一些对常规 GnRH 剂量反应不佳的患者,增加脉冲剂量仍可能诱导排卵。因此,对于有生育需求的女性 HH 患者,若垂体功能基本正常,可首选 GnRH 脉冲泵治疗。若限于技术问题或存在严重垂体功能减低,可考虑采用外源性注射促性腺激素治疗。

本文摘自《中华内分泌代谢杂志》2015 年 1 月第 31 卷第 1 期。

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