客观冷静看待癌症免疫治疗

在近期的《Lancet Oncology》杂志上,Eliza Hawkes和同事发表一篇PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的最新综述。文章提示到免疫治疗可能会有助于攻克癌症。而且,自从2011年易普利姆玛(ipilimumab)批准用于转移性黑素瘤的治疗,增加了免疫疗法治疗癌症的兴趣和成功

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在近期的《Lancet Oncology》杂志上,Eliza Hawkes和同事发表一篇PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的最新综述。文章提示到免疫治疗可能会有助于攻克癌症。而且,自从2011年易普利姆玛(ipilimumab)批准用于转移性黑素瘤的治疗,增加了免疫疗法治疗癌症的兴趣和成功。讽刺的是,几十年来黑色素瘤没有任何真正可行的治疗方案,已成为免疫治疗的试验场,彻底改变了这些患者的标准治疗,为其他晚期癌症的治疗铺平了道路。但是,值得注意的是,不要让我们之于这些疗法的热情超过研究数据。


易普利姆玛,靶向作用于CTLA-4的抗原,是第一个调节免疫抗体,因其抗癌活性而被批准用于癌症治疗,首先用于转移性黑色素瘤,最近亦可用于非小细胞肺癌。Nivolumab和pembrolizumab,可抑制PD-1与其配体之间的相互作用,也被批准用于转移性黑素瘤,对膀胱癌,非小细胞肺癌,和肾细胞癌也有活性。这些免疫治疗作用是通过消除T细胞活化通路上的抑制信号传导或直接作用于相应的位点来实现的,而先前的免疫治疗药物如白细胞介素2,只是简单地增强免疫系统。其他免疫治疗药物正在研究中,包括趋化因子受体抗体,如mogamulizumab;治疗性癌症疫苗,包括树突状细胞为基础的疫苗;和溶瘤病毒疫苗。

在很多免疫试验中,持续免疫应答和延长的生存期只在患者亚组中观察到,突出了区别临床表现和分子特征差异的重要性。这不仅会为哪些因素可以预测的患者的治疗反映提供线索,同时也提供了一个机会来开发免疫或其他治疗方法,以改善难治性患者预后。虽然生物标记物是实现这些目的的关键,但免疫系统的复杂性为发现相应的标记物提供了障碍。此外,肿瘤本身的反应,也是影响免疫疗法独特的疗效的原因之一。最近,RECIST指南已经修订,包括了免疫治疗相关进展标准;然而,人们是否接受这些指南是不确定的,而基于这些评价标准的进展和总生存期之间的关系尚不明确。关于次要终点或中间终点的研究结果报告,有时太过心急,导致研究数据被过早曝光或略不严谨。这的确损害患者和医学界的权益,由于虚假治疗希望的提供,会影响未来免疫试验设计。鉴于在这方面的复杂性,需要对研究终点进行严格地验证,对患者的治疗反应给予严格的定义,找到一个可靠的研究终点反映患者复杂的治疗结果,使得治疗成功变得更加令人信服,货真价实。


另一种提高患者免疫疗法有效性的方式,是免疫治疗联合其他治疗方法:免疫治疗联合化疗,或靶向治疗,甚至其他免疫疗法,它们的有效性如何?目前有一些证据支持其联合使用,例如,nivolumab和易普利姆玛联用可提高转移性黑色素瘤患者应答的比例。同时还应注意到,虽然这些联合治疗方案;从免疫生理的角度可以预测其治疗的协同作用,但机体免疫反应的复杂性可能导致意想不到的严重不良事件。重要的是,免疫疗法可导致不同的风险,包括自身免疫,这就需要对其有正确认识和治疗,以避免不必要的伤亡。事实上,在一些研究中,自身免疫可能与患者更大比例的治疗反映相关,在这些药物被批准广泛使用之前可用于确定最佳剂量和疗程。


免疫疗法有让患者获益的巨大潜力,将远远超过我们已经发现的,但必须对免疫功能改变相关的风险时刻保持警惕,同时避免试验结果和替代指标的误读或过度解读。采用合理的试验设计和免疫药物治疗方案,利用免疫治疗的优势,而不容忍这些错误的发生,那么可能会使肿瘤治疗取得突破。

医脉通编译

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