扩张型心肌病病因

病毒感染(30%)病毒感染后体内持续存在的病毒RNA是病毒性心肌炎进展为扩张型心肌病的一个危险因素,小鼠动物试验显示,柯萨奇病毒能溶解心肌细胞,肠道病毒蛋白酶可以引起心肌细胞骨架破坏,而这种改变被公认为是扩张型心肌病的主要特征,病毒对心肌细胞的损害既可发生在病毒滴度较高的时期(柯

正文

病毒感染(30%)

病毒感染后体内持续存在的病毒RNA是病毒性心肌炎进展为扩张型心肌病的一个危险因素,小鼠动物试验显示,柯萨奇病毒能溶解心肌细胞,肠道病毒蛋白酶可以引起心肌细胞骨架破坏,而这种改变被公认为是扩张型心肌病的主要特征,病毒对心肌细胞的损害既可发生在病毒滴度较高的时期(柯萨奇B1,B4病毒感染病例),也可发生于病毒(柯萨奇B3病毒)感染后免疫反应开始时,病毒对心肌组织的损伤既可直接损伤,亦可通过免疫机制造成损伤,当病毒RNA持续存在于心肌时,T淋巴细胞可浸润心肌组织。

研究表明,病毒基因的低水平表达可引起慢性进行性心肌损伤,当病毒RNA在心肌持续存在90天以上时,心肌可呈现类似扩张型心肌病的病理变化。

当机体防御能力降低时,机体可呈慢性病毒携带状态,在此慢性过程中,病毒可存在于脾脏,肝脏,胰腺和全身淋巴结,其危害不在于对心肌的直接侵袭,而在于激发机体的免疫反应;同时持续存在的病毒RNA仍可复制,产生无侵袭性但具有抗原性的大量病毒RNA,诱发机体的免疫反应,引起心肌损伤。

自身免疫反应(25%)

目前推测免疫介导的心肌损害是DCM发病的重要机制。

①体液免疫:在扩张型心肌病患者血清标本中可检测出多种抗心肌的自身抗体,包括抗线粒体ADP/ATP载体抗体,抗β1-肾上腺素能受体抗体,抗M2胆碱能受体抗体,抗热休克蛋白抗体,抗肌球蛋白重链抗体,抗支链α-酮酸脱氢酶(branched chain alpha ketoacid dehydrogenase,BCKD)复合体抗体和抗层粘连蛋白(laminin)抗体等,这些自身抗体在本病发病中起重要作用。

A.抗线粒体ADP/ATP载体(ANT)抗体:研究发现,ANT与病原体蛋白存在共同的抗原决定簇,如ANT氨基酸序列27~36和柯萨奇B3病毒精氨酸序列1218~1228相似,可通过交叉反应引起自身抗体产生,也有研究认为,病毒感染导致线粒体隔离抗原释放,或引起心肌抗原性质改变,或通过旁路激活自身反应性T淋巴细胞,从而诱发针对线粒体的自身免疫反应。

抗ANT抗体能抑制心肌线粒体的ATP/ADP转运,导致心肌细胞能量代谢障碍,损害心肌功能,ANT与钙通道蛋白亦可能有相同的抗原决定簇,抗ANT抗体可与心肌细胞膜上的钙通道蛋白结合,抑制钙通道失活,促进钙内流,使细胞内钙超负荷,导致心肌细胞变性坏死,换言之,抗ANT抗体激活Ica引起的钙超负荷是DCM患者心肌损伤的原因之一。

B.抗β1-受体抗体:β-受体属G蛋白耦联膜受体,当β-受体与神经体液递质结合后被激活,在产生生理效应的同时,受体内陷,与溶酶体融和,蛋白分解酶使其降解,溶酶体可与表面含有主要组织相容性复合体(MHC)类分子的核受体结合,如果降解后产生的受体多肽能与MHC分子形成复合体,该复合体可被转运到膜表面,递呈给辅助T淋巴细胞(TH)受体,激活TH,活化的TH与B淋巴细胞相互作用,产生针对自身受体多肽分子的特异性抗体,正常情况下,心肌细胞不表达MHC类分子,只有当其具备免疫活性时才表达MHC类分子,病毒感染可诱导心肌细胞表达MHC类分子,使心肌细胞成为抗原提呈细胞,另外,病毒与β受体分子结构上具有的共同抗原决定簇,可通过模拟机制引起抗β受体抗体产生。

抗β1受体抗体能激活受体的Ca2 通道,增加心肌细胞Ca2 内流,导致钙超负荷,引起心肌细胞损伤,同时,抗β1受体抗体可增加心肌细胞cAMP依赖的蛋白激酶(PK)活性,通过与β受体结合使细胞质与质粒PK活性之比明显提高,导致细胞质和质粒cAMP依赖的PK激活,实现正性变时变性作用,也有作者认为,抗β1-受体抗体可影响心肌细胞信息传递,使受体调节的心肌细胞代谢发生紊乱,心肌细胞β-受体数目下调,诱发心肌损害。

C.抗肌球蛋白抗体:目前认为有两种机制引起扩张型心肌病患者发生免疫应答,产生抗肌球蛋白抗体:a.病毒感染或引起心肌组织坏死的其他原因导致肌球蛋白的释放和暴露,触发机体的自身免疫;b.病毒分子与肌球蛋白有相似的抗原决定簇。

D.抗M2胆碱能受体抗体:M2胆碱能受体是位于心肌细胞膜上的一种蛋白质,属G蛋白耦联膜受体,与β受体一起协同调节心肌腺苷酸环化酶的活性和离子通道,调节心脏功能,而抗M2胆碱能受体抗体具有拟胆碱能样作用,能减低豚鼠心室肌由异丙肾上腺素引起的环磷酸腺苷(cAMP)浓度的增加,减慢心室肌细胞的收缩频率,减慢心室压力增加的最大速度,减慢心率,这种由抗M2胆碱能受体抗体引起的抑制作用可由胆碱能拮抗剂阿托品或用中和抗体抵消,该抗体的产生可能是由于病毒感染后使M2胆碱能受体成为自身抗原,激发自身免疫反应所致。

E.其他抗体:除以上几种抗心肌自身抗体外,在扩张型心肌病患者血清中还存在抗线粒体M7抗体,抗BCKD复合体抗体,抗肌动蛋白抗体,抗肌浆网ATP酶抗体等。

尽管大约30%~40%的扩张型心肌病病人血清中有器官和疾病特异性自身抗体,但仍有部分病人不出现抗自身抗体,这可能与以下几种因素有关:a.扩张型心肌病是一种多因素疾病,缺乏自身抗体说明以细胞免疫引起损害为主或由其他因素引起;b.心脏的自身抗体可能是疾病的早期征象,随着病程的延长会消失;c.不同的扩张型心肌病病人可出现不同的自身抗体,因检测方法和检测种类不同,可产生阴性结果;d.自身抗体的产生与人类白细胞抗原有关。

②细胞免疫:在扩张型心肌病中,细胞介导的异常免疫反应表现为损害淋巴细胞功能,改变淋巴细胞亚群的比例和活化免疫细胞因子系统,扩张型心肌病病人外周血总T细胞(CD3),抑制性/细胞毒性T细胞(CD8)明显降低,辅助性/诱导性T细胞(CD4)无明显变化,研究表明,细胞毒性T淋巴细胞有体外溶解病毒感染的心肌细胞的作用,病毒感染后,心肌细胞膜上可呈现一种称为T细胞受体的多肽,T淋巴细胞识别并和这种受体结合后,可引起心肌细胞损伤;应用抗T细胞受体抗体可使心肌细胞损伤减轻,此外,自然杀伤细胞尚可分泌一种穿孔素(perforin),使心肌细胞形成孔状损伤。

③细胞因子的作用:DCM患者血清中炎症因子水平显著增高,肿瘤坏死因子(TNF)α/白细胞介素(IL)-10比值与血浆肾上腺素水平呈正相关;血清TNF受体(sTNFR)水平与左心室大小相关;白介素含量与心肌重量的增加及心肌纤维化的程度呈正相关,干扰素γ和TNF-α可诱导心肌细胞表面产生细胞间黏附分子-1(ICAM-1),后者在心肌细胞和淋巴细胞的联结中发挥作用。

遗传(25%)

扩张型心肌病的家族遗传倾向不及肥厚型心肌病,但遗传因素仍起一定作用,扩张型心肌病的家族连锁比通常意识到的更为多见,有20%的病人其一级亲属也呈现扩张型心肌病的证据,提示家族遗传相对常见。

典型的家族性心肌病为神经肌肉病变,如Duchenne肌营养不良,与X性连锁遗传有关的Becker慢性进行性肌营养不良,二者均为抗肌萎缩蛋白基因(一种细胞骨架蛋白)突变所致,最近,在一患有与X性连锁遗传有关的心肌病但无骨骼肌病的家系中证实了与抗肌萎缩蛋白基因有关的心脏催化区域的缺失,有报道认为家族性心肌病存在线粒体异常,如Kearns-Sagre综合征:心肌病,眼肌麻痹,视网膜病变以及小脑共济失调,除肌蛋白和代谢异常外,遗传因素还影响抗心肌免疫反应的触发,有同一家族的成员在病毒感染后或妊娠时出现心力衰竭的报道,大多数家族性病例属常染色体显性遗传,但该病在遗传性上极具异质性,已报道有常染色体隐性遗传49及X-连锁遗传者,有一种类型的家族性X-连锁扩张型心肌病系基因的启动子区和编码肌营养不良蛋白(dystrophin)的第一外显子缺失所致,后一种蛋白是构成肌细胞骨架的成分之一,据此推测,由上述基因变化所造成的心脏肌营养不良蛋白缺乏乃是扩张型心肌病的病因,此外,也有报道线粒体DNA发生突变者,至于无明显家族连锁的病人是否都具有扩张型心肌病的遗传易感性则仍属不明。

目前已发现多个与家族性心肌病显性遗传相关的染色体位点,包括1号染色体(q32,p1-q1),2号染色体(q31),5号染色体(q33-34),6号染色体(q12-16),9号染色体(q13-22),14号染色体(q11),15号染色体(q14,q22),并且发现伴有二尖瓣脱垂的DCM患者的显性位点位于10号染色体(q21-23)。

发病机制

近年研究表明,多数扩张型心肌病与病毒感染及自身免疫反应有关,业已发现,病毒性心肌炎可以演变为扩张型心肌病,在心肌炎和扩张型心肌病病人心内膜心肌活检标本中均可发现肠道病毒基因,扩张型心肌病患者血清可检测出多种抗心肌的自身抗体,如抗ADP/ATP载体抗体,抗β1肾上腺素能受体抗体,抗M2胆碱能受体抗体和抗肌球蛋白重链抗体等,也可以检测出肠道病毒基因片段,病毒感染和免疫反应损伤学说是目前扩张型心肌病主要的发病学说,此外,遗传因素也可能起一定作用。

扩张型心肌病是多种因素长期作用引起心肌损害的最终结果(DCM的主要病因,感染或非感染性心肌炎,酒精中毒,代谢等多种因素均可能与扩张型心肌病发病有关,短暂的原发性心肌损伤(如接触毒性物质)对某些心肌细胞来说可能是致死性的,但残存的心肌细胞会因此而增加负荷,发生代偿性肥厚,这种代偿性变化在早期尚能维持心脏的整体功能,但最终将表现为心肌的收缩和舒张功能障碍,心肌炎既有不可逆的心肌细胞死亡,又有由细胞因子所介导的可逆性心肌抑制,某些因素(如酒精)虽然不直接损害心肌细胞,但如长期作用仍可造成严重的心脏功能障碍,此外,许多损伤还会累及心脏的纤维支架系统,影响心肌的顺应性,从而参与心室扩大的发生与发展。

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