晚期肾癌的治疗评效,还需“多重标准”

【肾癌篇】新型治疗评效,还需“多重标准”2016-03-01论坛报肿瘤综述抗肿瘤药物疗效评价肾癌本文系《中国医学论坛报》特别策划“抗肿瘤药物疗效评价·新视角”专题系列文章~作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 盛锡楠近十年,晚期肾癌的治疗得到快速发展。自2005年索拉非尼批准上

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【肾癌篇】新型治疗评效,还需“多重标准”2016-03-01论坛报肿瘤综述

抗肿瘤药物疗效评价肾癌

本文系《中国医学论坛报》特别策划“抗肿瘤药物疗效评价·新视角”专题系列文章~

作者:北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 盛锡楠

近十年,晚期肾癌的治疗得到快速发展。自2005年索拉非尼批准上市以来,先后有7种靶向药物用于晚期肾癌的治疗,抗血管生成的靶向治疗更是成为晚期肾癌的主要治疗,肾癌也是所有实体瘤中应用靶向药物最多的瘤种。以化疗时代应用为主的实体瘤抗肿瘤治疗的疗效评价标准——RECIST,由于不能完全满足靶向治疗的特点,不断地受到新的评效标准的挑战,如Choi标准、MASS标准。随着2015年底免疫检查点抑制剂nivolumab单抗获批用于晚期肾癌治疗,针对免疫治疗的irRC标准也开始应用于肾癌领域。在此,笔者将对这些标准的优缺点、如何应用等内容进行阐述。

RECIST标准

靶向药物出现以前,肾癌如同其他实体瘤,采用依托于细胞毒性药物治疗时代建立的世界卫生组织(WHO)标准进行肿瘤治疗的疗效评价;其后经过改进,2000年由欧洲癌症治疗研究组织、美国国立癌症研究所和加拿大国立癌症研究所联合推出了实体瘤疗效评价标准(RECIST),2009年修订为大家目前使用的RECIST 1.1版本。尽管RECIST标准建立于化疗时代,其主要依据影像学测量肿瘤大小来评估病情,但这正是肿瘤治疗的中心着力点,因此对于靶向治疗的晚期肾癌,RECIST标准依然是主要的疗效评价标准。目前所有靶向药物的临床研究,包括nivolumab在内,均采用RECIST标准进行疗效评价。

然而,对于治疗肾癌的靶向药物,其主要作用机制是抗肿瘤血管生成,而并非直接杀死肿瘤,因此多数的作用体现在抑制肿瘤细胞生长上,对整个肿瘤而言,其表现可能是肿瘤大小的稳定、无变化。所以晚期肾癌一线靶向治疗中,获得疾病完全缓解(CR)的比例非常低,而疾病稳定(SD)接近50%,甚至个别药物如索拉非尼的疗效以SD为主,达到70%左右,因此根据RECIST标准评估治疗是否获得以CR或部分缓解(PR)为代表的有效率不能完全体现疾病带来的获益程度。另外,索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物治疗常常引起肿瘤中心坏死形成空洞或者囊性变,而不会造成肿瘤长径的缩小,这些情况往往导致对疗效评价的低估。有些极端的表现譬如肿瘤内出血,其影像学甚至表现为肿瘤体积的增大,用RECIST标准评价可能误判为疾病进展(PD)。因此对于肾癌靶向药物的客观疗效需要更合理的评价标准。

Choi标准与MASS标准

——引入CT值为测量指标的肿瘤疗效评价标准

Choi标准胃肠间质瘤接受伊马替尼治疗的过程中,发生肿瘤病灶密度改变而大小无明显改变甚至增大的现象,依据RECIST标准不能认为治疗有效,而且有可能判定为治疗进展。为了改进这一缺陷,2007年美国学者崔(Choi)提出了将肿瘤大小与密度改变相结合进行间质瘤疗效评估的标准——Choi标准(表1)。

Choi标准考虑了靶向药物治疗导致的肿瘤密度改变,因此有国外学者将其应用于晚期肾癌的靶向治疗评效。在舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者中,Choi疗效评价标准有益于早期识别可以从舒尼替尼治疗中获益的患者,比RECIST标准对无进展生存(PFS)和总生存(OS)具有更好的预测价值。同样,有回顾性分析发现接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的患者中,Choi标准进行评效获得PR的患者,其PFS及OS获益均显著优于SD或PD的患者,而根据RECIST标准,PR患者较其他患者未能获得显著生存获益,提示Choi标准能较好地反映治疗缓解带来的生存获益。

但是,Choi标准在胃肠间质瘤应用较多而在肾癌仍应用较少,因此缺乏大规模应用的数据与基础。在中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会制定的《中国肾癌诊治指南》中引用Choi标准用于既往RECIST标准评价为进展的再确认,对于Choi评效未达进展的患者仍建议原方案继续靶向治疗。

MASS标准2010年美国的史密斯(Smith)等在Choi标准的基础上,根据肿瘤的大小、CT值改变以及病灶强化变化等情况,提出了肾癌靶向治疗的MASS(morphology,attenuation,size,and structure)标准。该标准改变了传统RECIST的疗效四分法,将疗效三分为有效(favorable response)、稳定(indeterminate response) 和无效(unfavorable response)。较之既往的Choi等标准,MASS标准将一些特殊的CT强化方式(起初中心坏死的部分出现明显的增强;原本均匀一致的无强化低CT值的区域出现新的增强)定义为进展。

研究发现,MASS标准评效对较好的临床预后(如PFS期超过250天)的敏感性达到87%,特异性达到100%;而同比之下,RECIST标准的敏感性仅为17%,特异性为100%。由于考虑到强化因素,对于CT增强扫描有了更高的要求,因此该标准较Choi标准要求更高。

免疫相关评效标准(irRC)

近年来,以nivolumab为代表的PD-1单抗,已经在晚期肾癌的免疫治疗获得突破,并被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐用于晚期肾癌的二线治疗。与既往靶向药物相比,免疫治疗起效的时间可能更长,并且有可能出现在传统意义上的疾病进展之后,此时中断免疫治疗并不适合,且同时出现新的小病灶并不代表治疗无效,因此免疫治疗的疗效评价应该有专门的标准,也就是免疫相关疗效评价标准(irRC)。新型评效标准将所有病灶视为一体,新病灶的出现不再认为是病情进展,而是计入原有病灶作为肿瘤总体负荷进行评价。2009年irRC标准基于双径测量将进展与有效的阈值定为25%与50%,而2013年提出了基于单径测量的新标准,其进展与有效的阈值已经与RECIST标准保持一致。

irRC标准自2009年提出以来,71%(10/14)的免疫治疗相关的临床研究并未将其作为主要疗效评价标准,仍然采用RECIST标准,仅仅是将其作为出现RECIST判定为进展时临床医生的参考因素。有文献报道的关于免疫相关疗效评价数据的研究中,大部分为应用于黑色素瘤免疫治疗的临床研究,仅有少量研究应用于肾癌的免疫治疗中。Nivolumab单抗开展的临床研究依然以RECIST 1.1标准作为主要的评效标准,2015年《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)发表的nivolumab单抗Ⅱ期临床研究同步公布了RECIST与irRC标准的结果,两者获得的客观有效率(ORR)分别为21%与23%,这其中仅有3例(1.8%)患者出现了所谓的“假性进展”,即RECIST标准判定为进展而irRC标准评效为有效,相应的PFS与OS数据尚未公布,而其他数项涉及irRC标准评效的研究样本量均比较低,难以深入评析。

尽管RECIST标准在肾癌靶向治疗的疗效评价中存在不足,但Choi标准、MASS标准以及irRC标准的出现仅仅弥补了部分缺陷,并未得到临床广泛应用,更多处于探索与增加实践阶段,目前仍然没有可以完全代替RECIST的标准,因此RECIST标准仍是临床研究与实践中应用的主要疗效评价标准。临床医生需要根据实际情况,将上述新标准与RECIST标准结合起来灵活应用,特别是治疗中出现空洞、囊性等密度改变的情况,以及PD-1单抗免疫治疗阶段出现疾病进展时,应考虑用新标准来判定是否真性进展。

(编辑:《中国医学论坛报》黄蕾蕾)

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