TKI与其他药物的药物相互作用(转载)

过去十年间,为提高肿瘤治疗疗效和减少不良事件,肿瘤以及血液肿瘤的临床治疗引入了多种新型靶向药物。其中最有前途的一类为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。酪氨酸激酶抑制剂为口服药物,对患者来说,服药灵活方便并提高了生活质量。酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键组成部分,转递胞外区或细胞质的信

正文

过去十年间,为提高肿瘤治疗疗效和减少不良事件,肿瘤以及血液肿瘤的临床治疗引入了多种新型靶向药物。其中最有前途的一类为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。酪氨酸激酶抑制剂为口服药物,对患者来说,服药灵活方便并提高了生活质量。

酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键组成部分,转递胞外区或细胞质的信息再传递到细胞核中。因此,酪氨酸激酶抑制剂可影响基因转录和DNA合成。在许多肿瘤细胞中均有某些特定的酪氨酸激酶活性异常,这在肿瘤治疗时成为了吸引性的靶点。

虽然酪氨酸激酶抑制剂较传统化疗具有多重优势,但使用这类药物所遭遇到的挑战也在日益增加。首先,酪氨酸激酶抑制剂有特定的毒性特征,这些毒性迥异于细胞毒类药物。再者,它们的毒性作用可能相当严重,甚至可在体内产生继发性肿瘤。而这类药物通常长期使用,又经由细胞色素P450(CYP)同工酶代谢,故用药患者发生药物相互作用的风险较大。

酪氨酸激酶抑制剂在临床的广泛使用令其产生严重药物相互作用的风险不断增加。来自荷兰的药学家Leeuwen博士汇集了截止2013年8月1日FDA或EMEA批准的治疗肿瘤或血液肿瘤的全部酪氨酸激酶抑制剂药物,回顾了这些药物与其他药物间已知或推测的药物相互作用及其发生机制,综述发表于2014年7月的柳叶刀肿瘤学杂志(Lancet Oncol)。

一、药代动力学的药物相互作用

1、吸收

酪氨酸激酶抑制剂吸收的重要影响因素包括:胃液pH值改变、P-糖蛋白和肠细胞内CYP3A4的抑制。

酪氨酸激酶抑制剂具弱碱性,在体内呈离子型或非离子型取决于胃pH值和药物自身pKa值。当酪氨酸激酶抑制剂合并使用酸抑制剂药物(如质子泵抑制剂)时,胃液pH值从1升高至4左右,药物即从离子型转变成溶解度较低的非离子型,这将使药物的生物利用度下降。如酪氨酸激酶抑制剂的pKa值低于4-5,在合并使用酸抑制剂(如抗酸剂、质子泵抑制剂、H2拮抗剂)时,药物的溶解度进一步降低,从而使药物的生物利用度和暴露水平下降。

酪氨酸激酶抑制剂需经跨膜转运方可进入血液循环。复杂的转移过程通过被动扩散、有机阴阳离子运送肽,多药耐药性相关蛋白(如ATP结合盒[ABC]转运体G2)、转运蛋白(如P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白1[ABCB1])和肠道代谢酶(如CYP3A4)多种因素参与完成。某些酪氨酸激酶抑制剂是P-糖蛋白的一种底物,合并用药所致的该转运蛋白质抑制或诱导均可导致临床相关的药物相互作用。作为肠道CYP3A4底物的酪氨酸激酶抑制剂在与CYP3A4抑制剂和诱导剂同时使用时将改变酪氨酸激酶抑制剂的暴露水平和毒性。

2、分布

所有酪氨酸激酶抑制剂具有高血浆蛋白结合率(90%至>99%),从理论上分析,这类药物与其他高血浆蛋白结合率药物合并使用时容易产生相互作用,如华法林和苯妥英。

3、代谢

酪氨酸激酶抑制剂在体内代谢通过细胞色素P450酶(CYP)进行。CYP活性改变所致的暴露水平升高或下降均可导致酪氨酸激酶抑制剂出现临床相关毒性或治疗无效。

4、消除

大多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝脏代谢消除随后以代谢产物或药物原型经粪便排出,很少通过肾清除。但在肾脏中发现的一些转运蛋白对于药物的消除也相当重要。

二、药效动力学的药物相互作用

在一些病例报告中描述了酪氨酸激酶抑制剂与其他药物间存在药物相互作用,如QT间期延长。

QT间期延长在酪氨酸激酶抑制剂的临床使用中时有报道,这可能是与hERG K+通道相互作用而引起。这种相互作用致使电流变化、脉搏波传导延迟从而导致QT间期延长。

为提高酪氨酸激酶抑制剂在临床肿瘤学上的使用安全性,临床医师有必要对患者的合并用药、植物补充剂、生活方式的饮食习惯、心脏病风险因素和体格检查情况进行综合评估。开展这项评估时,肿瘤学家和血液肿瘤学家应与临床药师、家庭医生和其他专科医生紧密配合。此外,为充分了解药物相互作用,进行更多的临床研究势在必行。当遇到疑似相互作用又没有足够的药物代谢动力学数据时,医师和药师需要权衡现有的证据,如有可能,为患者推导出个体化的药代动力学数据对于个体患者,并且严重监测毒性和疗效。

黄立峰

2014-10-31

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