青少年和年轻成人急性淋巴细胞白血病

青少年和年轻成人ALL患者(AYA)很少,但是所碰到临床问题具有挑战性甚至明确这组患者的年龄范围是一问题,目前普通能接受年龄在15~30岁之间,这一年龄组范围并不是绝对的,SEER研究组以每5年划分群体以描述肿瘤发生率和死亡率,比如,目前部分儿童ALL临床试验允许30岁以下年轻成

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青少年和年轻成人ALL患者(AYA)很少,但是所碰到临床问题具有挑战性甚至明确这组患者的年龄范围是一问题,目前普通能接受年龄在15~30岁之间,这一年龄组范围并不是绝对的,SEER研究组以每5年划分群体以描述肿瘤发生率和死亡率,比如,目前部分儿童ALL临床试验允许30岁以下年轻成人加入,更者,一些成人研究机构临床试验,包括M.D.Anderson肿瘤中心(MDACC)纳入更高龄ALL患者,甚至到55岁“年轻成人”,范围取决于书写研究计划的执行人员。

一、在青少年和年轻成人中急性淋巴细胞白血病发生率

SEER统计年轻成人ALL发生率在2001~2005年期间,在美国发生率为1.6/100,000,年龄在15~29岁之间,在所有新诊断侵袭性肿瘤中大约占6%,与更高年龄组相比,15~29岁患者ALL发生率最低,其他白血病发生率较低。在美国,15~29岁之间新诊断ALL患者绝对数据大约在540例。

二、青少年和年轻成人患者(AYA)治疗方法

在临床实践中,这一群患者,特别是更年轻青少年,可出现在儿童或成人肿瘤组,导致研究结果在二组相比较,很多发表研究报导儿童组治疗结果OS和EFS均优于成人治疗组。

对>21岁年龄组没有可比性研究,在这一年龄组应用儿童治疗方案,到目前为止所报导毒性似乎均可接受,一些在成人组采用儿童治疗方案研究显示:Ⅲ—Ⅳ级毒性非常少。在MDACC,>21岁30例成人接受儿童方案,不包括预期血液学毒性,大约20%出现Ⅲ—Ⅳ级不良事件,相关毒性可接受和可操作性。儿童方案在年轻成人中作用仍不明确,需要更多时间和更长随访期去证实。

在成人和儿童临床试验中存在很多不同因素,(1)对疾病的熟悉程度,在儿童患者中ALL是最常见恶性肿瘤,大多数儿童肿瘤学家非常熟悉照料这些患者,给儿科肿瘤学家提供治疗优势,另一方面,ALL在成人中不是很常见,因此成人肿瘤学家可能不会集中关注这些少见疾病,这些在ALL中特别重要,患者处理和治疗非常复杂。(2)儿童肿瘤患者通常在良好医学中心治疗,大部分成人白血病患者在普通病房治疗,在儿童白血病临床方面非常强调方案治疗—试验审核严格,≧21岁年轻成人进入试验很差。(3)儿童患者有父母监视和支持,无条件选择,按时间访视医生,按时用药,一个方案可以很容易持续3年。(4)最后,儿童患者与年轻成人ALL生物学特征有所不同,比如TEL-AML易位和超二倍体发生率明显低于儿童组,而Ph+ALL,高白细胞计数,T细胞ALL发生率均高于儿童组。

青少年患者ALL在儿童白血病中心,选择有效方案,另外,可接受正在进行之中的国家方案,目前儿童肿瘤组方案,对患者年龄开放到30岁,根据Berlin-Frankfurt-Muenster(BFM)治疗,在这一试验中研究结果报道:对治疗快速反应患者81%获得6年EFS和89%获得6年总生存率,在各年龄组差异很小,快速反应指在7天治疗后原始细胞<25%,诱导治疗第28天获得形态学完全缓解。试验采用强化VCR,门冬酰胺酶和甲氨喋呤,应用于青少年或其它高危因素ALL(在MDACC儿童临床中心如果家庭不希望参加国家实验方案),其它选择已知对青少年患者具有显著疗效方案包括Dana Farber Cancer研究所(DFCI),高危ALL方案和BFM治疗方案采用高剂量MTX,DFCI研究方案采用强化门冬酰胺酶治疗,一组年龄15~18岁,采用2个连续DFCI试验治疗结果显示这些患者获得78%EFS,DFCI 95-01方案对所有>15岁患者采用颅脑放射治疗,对青少年T-ALL,儿童肿瘤组(PCG)9404方案同样显示显著疗效,这一试验同样应用强化门冬酰胺酶和高剂量甲氨喋呤,有趣的是最近对青少年T-ALL高危患者治疗临床试验取得与前B细胞ALL相似疗效。

在成人临床组,青少年经常被放在成人ALL方案组,例如hyper-CVAD方案,hyper-CVAD交替疗程采用分次环磷酰胺、长春新碱、糖皮质激素和阿霉素与中剂量甲氨喋呤和高剂量阿糖胞苷相交替,包括鞘内治疗,通过中枢神经系统疾病危险度和首次腰穿脑脊液检查状况,这一方案至少获得95%完全缓解率;除了脊髓神经系统侵犯,不采用脑脊髓放疗,中枢神经系统复发率<5%,已发表hyper-CVAD5年EFS在38%(包括所有患者),ALL采用强化治疗可获得相似完全缓解率,采用相对高剂量蒽环类,以及高剂量Ara-c和甲氨喋呤,治疗期限与儿童方案相比相对较短,不延长维持治疗期,Pre-B-ALL用这一方案治疗,对所有患者5年EFS大约52%,对高白细胞或MLL基因重排的患者达不到这样疗效,肿瘤和白血病组(CALGB)8811例研究显示,对<30岁前B-ALL的5年EFS在69%。但更大的ECOG研究组结果并不令人鼓舞,在这一试验中,包括4药联合诱导化疗。紧随第2期诱导采用环磷酰胺和阿糖胞苷,这一初始治疗与儿童ALL治疗方案非常相似,而后期治疗与儿童方案有所不同采用中等剂量,在ECOG试验组治疗的15~19岁患者,5年总生存率44%,有趣的是,在20~29岁患者OS与青少年组类似OS在45%。

三、疾病特异治疗

成人ALL治疗策略进入快速阶段,针对不同亚型正在尝试,前B-ALL表达CD20, 成人患者采用抗CD20单抗美罗华加hyper-CVAD与非-T-CD20+ALL回顾性研究结果相比,在<30岁患者美罗华可提高无病生存率(62%相对28%)。

但在更高年龄患者,对OS和DFS提高无统计学意义,因此,对青少年期和年轻成人ALL在标准化疗基础上加用抗CD20单抗可能是一种吸引人的选择,需要积累更多病例。很多成人组对ph+-ALL,目前都采用在化疗同时加入赖氨酸激酶TKIS,成人研究显示如果检测到ph染色体,伊马替尼可以在化疗时就加入,耐受很好,对一组平均年龄51岁(17~84岁)ph+-ALL采用hyper-CVAD联合伊马替尼长期随访研究,93%患者获得完全形态学缓解,巢式PCR检测52%患者获得分子反应,与单用hyper-CVAD相比,3年DFS和OS明显提高(66% VS 14%以及55% VS 15%P<0.001)。第二代TKI,达沙替尼与hyper-CVAD联合正在被用于ph+-ALL,目前时间太早尚未得出明确结论。年轻成人T-ALL采用hyper-CVAD联合nelarabin与儿童肿瘤组(COG)治疗策略相似,将nelarabin加入到BFM,治疗联合高剂量甲氨

四、中枢神经系统治疗

所有用于治疗ALL策略均预防CNS复发或对CNS白血病具有治疗作用, 但是针对CNS治疗需要多少疗程?什么样病人需要接受针对CNS白血病治疗?最近,一些研究小组采用BFM为基础治疗提出对维持高治愈率是否颅脑放疗非常重要?BFM组发现对中危组前B-ALL患者并不需要放疗治疗。中危组包括前B-ALL青少年患者对激素反应好,儿童肿瘤组(COG)临床试验采用提前BFM治疗,尽管放疗剂量很小而且并不包括脊髓放疗所有显示早期反应,一些临床试验均包括颅脑放疗,而另一些治疗方法即便诊断时以往有CNS白血病患者也不采用颅脑放疗,对脑白患者采用hyper-CVAD方案加上强化鞘内注射以及采用放疗患者相比较,采用hyper-CVAD组中枢神经系统复发率更低,可能与应用高剂量阿糖胞苷有关。因此,不采用颅脑照射,单用联合化疗在青少年和年轻成人ALL中也可获得部分治愈。

鞘内注射次数是有争议性的,可能取决于所选择的全身化疗方案,鞘内注射范围在hyper-CVAD方案8次到25次,以上对早期反应慢采用儿童方案治疗患者,大多数鞘注次数处于中间。目前,年轻成人前B-ALL在MDACC中心治疗接受提高BFM治疗和门冬酰胺酶方案患者接受15次鞘注。另外,在CNS预防腰穿的时候由于损伤可能把白血病细胞带入CNS,有报道ALL起始有损伤鞘内注射ALL患者预后更差,由于AYA群体越来越肥胖鞘注损伤有所增加,建议对于肥胖病人延迟首次鞘内注射直到循环中原始细胞被清除,降低CNS污染的机会。

年轻成人患者采用儿童为基础治疗方法,最令人关注的毒性似乎可接受,如以上提到的根据强化门冬酰胺酶为基础治疗,耐受性很好,标准4~5种药物联合诱导结合鞘内注射可以很好执行,在诱导治疗后达到很高的完全缓解率,儿童方案与成人方案相比总体上所需住院时间较短,在儿童方案中加入TKIS、美罗华或nelarabine是否安全有效仍不清楚,这些研究可能会在不久将来进行。

五、造血干细胞移植

针对非常高危前B-ALL患者在儿童方案中目前推荐移植方法,这组患者包括以下几种:根据形态学标准诱导失败,或持续存在微小残留病灶(MRD);ph染色体,MLL重排对治疗反应差,亚二倍体染色体44条或在白血病原始细胞中DNA指数<0.81,如果有配对相关供体或者一个抗原不合相关供体,除了HLA-DR位点,在初始化疗后缓解中患者进入移植程序。

青少年和年轻成人ALL中骨髓移植作用是什么?成人ALL在首次缓解后移植EFS总体上在30~40%,在第二次CR期后移植效果更差,EFS在不同年龄组不同,但另一些研究,年龄并不影响生存,另一些研究者发现对首次缓解患者<30岁年龄组LFS高于30岁年龄组,移植后LFS可能优于化疗后LFS。

对高危组成人ALL研究中,对这些起病时白细胞高,ph染色体阳性,对化疗反应慢或对原发诱导耐药,或者含有MLL重排对化疗非常差,在这种情况下,在首次缓解后强烈推荐干细胞移植治疗,与儿童组相反,亚二倍体不会经常提到作为成人ALL高危特征。儿童方案应用于年轻成人群体,目前对这一群体尚无对新化疗策略与干细胞移植有效性对比分析,对高危年轻成人有必要将移植加入到新的化疗方案。

六、复发和难治性ALL

年轻成人ALL复发后,治疗围绕骨髓移植,如果有可接受供体,可获得第二次缓解,随后尽快转入移植程序,最大的困难在于决定供体以及诱导再次缓解,在第一次复发后尽管患者实施移植,维持缓解状态非常困难。由于中枢神经系统复发数据很少,强化鞘内化疗结合系统全身治疗可成功达到缓解,但是长期生存非常差。hyper-CVAD方案,加上VCR、门冬酰胺酶和地塞米松,大约45%患者可达到第二次缓解。对年轻成人采用儿童方案复发后患者这是一种有活力选择,相反,如果采用hyper-CVAD方案复发患者可能对儿童方案为基础的诱导方案有效。

七、总结

年轻成人ALL(AYA)治疗处于儿童与成人方案交叉路口,导致这一群体被划到成人或儿童组,在交叉路口可能有所益处,不只是对年轻成人患者,同时对各个年龄组ALL,中间组年轻成人ALL,患者具有将成人和儿童试验结合起来潜力,推动新的试验在年轻和老年ALL群体中开展,比如TKI早期应用到ph+ALL治疗的方案,最近被加入到儿童ALL治疗。第二代和后期TKIS正在AYA群体中开展临床试验,如果成功,将会强力支持推进这些药物应用于儿童ph+-ALL前沿治疗。另外一个例子抗CD20单抗美罗华,对年轻成人ALL治疗被证实带来益处,可能值得在高危儿童CD20+非T-ALL中试验应用,对成人急性白血病,目前兴趣在于将儿童样化疗方案应用于成人,可能提高生存期、减少住院天数,另外,儿童注重于后期效应,特别是认知功能,同时也被应用于成年患者,在将来,对AYA类ALL患者治疗将希望继续借鉴于成人和儿童试验。MRD,成人和儿童组正在研究怎样应用MRD治疗ALL。对青少年和儿童ALL和持续存在MRD可能会考虑移植治疗。

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