HAART相关的肝毒性

肝脏转氨酶升高在接受HAART治疗的成人患者很常见,大约有14~20%[1~3]。但是,对肝功异常的鉴别诊断却比较困难。以下因素均可引起肝功异常:HIV本身、合并感染的HBV或HCV、机会性感染或恶性肿瘤、酗酒、药物相互作用、药物性肝炎等等。NRTI相关的肝毒性主要由该类药物引起

正文

肝脏转氨酶升高在接受HAART治疗的成人患者很常见,大约有14~20%[1~3]。但是,对肝功异常的鉴别诊断却比较困难。以下因素均可引起肝功异常:HIV本身、合并感染的HBV或HCV、机会性感染或恶性肿瘤、酗酒、药物相互作用、药物性肝炎等等。 NRTI相关的肝毒性主要由该类药物引起的线粒体毒性导致[2]。 NNRTI相关的肝毒性有2种类型:无症状转氨酶升高和伴有肝炎的超敏反应[1]。无症状转氨酶升高多发生在治疗早期,较少发生于治疗后期。尽管对在ARV中是否NNRTI最容易引起无症状转氨酶升高还有争议,但是它确实是最容易引起超敏反应的ARV。 多数研究报道NVP比EFV、DLV更容易导致肝毒性[1, 6~8]。NVP导致无症状转氨酶升高的发生率是6~13%,而症状性肝炎的发生率是4~5[5-7, 9,10]。NVP导致的症状性肝炎多发生于治疗开始后的6~18周,可伴有发热、皮疹和低血压等表现,在成人患者中女性更多见,而且多发生于CD4水平较高的患者(女性CD4250/µl[5,7]。合并感染HBV或HCV的患者发生这种不良反应的危险性更高[10]。有时候,这种不良反应在几天内迅速进展至肝衰竭甚至死亡,即便在停用NVP后仍能进展[11~13]。当然,这种情况比较罕见。为了安全起见,当发生症状性肝炎时应当永久性停用NVP。 PI相关的肝酶异常可发生于治疗过程的任何时间。发病机理还不得而知。PI主要由肝脏的P450细胞色素酶系统代谢。因此,存在基础肝病的情况下会导致PI水平升高,从而发生肝毒性的危险性增加。而且,其它在肝脏内代谢的药物(包括ARV)也会影响PI的代谢从而使得肝毒性更易发生[3]。应用PI的成人患者转氨酶升高5~10倍正常上线值的总的发生率介于3~18%之间,但是伴随肝毒性相关症状的发生率要低一些,只有1~5%。合并HBV或HCV的患者应用PI后肝毒性的发生率更高。替普那韦(TPV)和低剂量的利托纳韦可以导致临床型肝炎和肝功失代偿,包括死亡。这种毒性通常发生于同时服用多种药物的晚期艾滋病患者身上。同时合并慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的患者发生TPV相关的肝毒性的危险性增加。不管是否合并慢性病毒性肝炎,利托那韦(RTV)都是引起严重肝毒性的危险因素。然而,作为其它PI的药理激动剂,低剂量的利托那韦引起肝脏毒性的程度要比治疗剂量的利托那韦引起的肝毒性程度轻[3,10,11,14]。应用茚地那韦(IDV)或阿扎那韦(ATV)时非结合型胆红素升高的发生率较高,可达6~40%。这是由于肝脏的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的活性受抑制,从而导致可逆的、无症状的间接胆红素升高,临床上和Gilbert综合征相似,没有肝脏的损伤。应用茚地那韦(IDV)或阿扎那韦(ATV)时有临床意义的黄疸比较少见,大约7~8%[14]。 许多大型研究探讨了成人患者接受抗逆转录病毒治疗的肝毒性及其危险因素。以下是一些非药物相关的危险因素:开始治疗时基线血清转氨酶升高、脂肪肝、嗜肝病毒感染(例如HBV、HCV等)和饮酒等[4, 9,11,14]。

临床医师必须认识到,应用高效抗逆转录病毒治疗后,随着免疫功能的改善,有些合并感染HBV或HCV的病人的肝炎病情有可能恶化。这是由于免疫活化引起的细胞毒性T细胞迅速增加,导致被HBV、HCV感染的肝细胞的由免疫介导的破坏[3, 8, ]。有些治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物,如拉米夫定(3-TC)或替诺福韦酯(TDF)也是治疗HBV感染的有效药物。因此,对于HIV/HBV合并感染的病人,当由于治疗方案的调整等因素停用拉米夫定(3-TC)或替诺福韦酯(TDF)的时候,HBV引起的肝炎病情会加重。

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