视神经脊髓炎的诊断与治疗

视神经脊髓炎(Neuromyelitis Optica,NMO)是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病。长期以来一直认为NMO是多发性硬化(MS)的一个亚型,但诸多证据表明它具有很多与MS不同的临床与病理表现,因此,可能是一种独立的疾病单元。 1、临床表现

正文


视神经脊髓炎(Neuromyelitis Optica,NMO)是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病。长期以来一直认为NMO是多发性硬化(MS)的一个亚型,但诸多证据表明它具有很多与MS不同的临床与病理表现,因此,可能是一种独立的疾病单元。
1、临床表现

NMO好发于女性,在复发病例中女性是男性的3倍多,平均发病年龄近40岁,比经典型MS晚10年。日本调查资料显示脱髓鞘病的7.6%是NMO,而在印度6%以上的脱髓鞘病是NMO。NMO发病前也可有病毒感染的症状,如头痛、发热、肌痛、呼吸系统或胃肠道症状。
NMO的视神经炎(optic neuritis,ON)首次发作达到高峰时,约40%的患眼几近失明。但多数患者治疗后视力有改善,尤其是单时相病程者。ON可为单侧或双侧受累。少数患者双侧ON同时发生,但要比MS常见。NMO的急性视神经症状重,伴或不伴球后疼痛。可有不同形式的视野缺损。复发的ON常会遗留一定的视觉损害。部分患者在尸检中可发现视神经和视交叉存在慢性脱髓鞘改变。

典型急性脊髓炎可为脊髓完全横断的表现,从数小时至数天内两侧脊髓的运动、感觉和括约肌功能的严重受损,而类似表现在经典的MS少见。少数患者病变为非对称性,可表现为Brown-Sequard综合征。Lhermitte征、发作性痛性肌痉挛、根性疼痛在有复发者中相对常见。

现行的NMO临床诊断标准提高了与MS的鉴别诊断。经典型MS患者病程中虽可出现ON及脊髓症状,但与NMO并不相同。NMO病例追踪发现,在病程早期出现视神经脊髓以外症状的患者易发展成为其他类型的MS。因此,NMO很少有视神经脊髓以外症状,如果出现,症状也较轻微,或者只是主观感受,一般发生较晚,如眩晕、面部麻木、眼震、头痛等。极少数NMO病例有眼外肌麻痹、癫痫、共济失调、构音障碍、脑病、自主神经功能紊乱以及周围神经病。如果临床有累及大脑和脑干的症状,大多数NMO的诊断要慎重。

NMO的视觉损害较重,且恢复差,而MS相对不重,很少双侧同时受累,恢复良好。脊髓病变在MS常为单侧,症状多不对称。而NMO常双侧受累,症状相比较对称,但少有脑干及大脑受累。
2、NMO的自然病史和病程

NMO与典型MS有着不同的临床、影像特征及实验室检查结果,因此这些病情特点决定了NMO有其独立的诊断标准。符合NMO诊断的患者可以表现为单时相或多时相病程。经数年随访发现,表现为单侧或双侧ON和脊髓炎的NMO病例,25%以下是单时相病程,临床没有进一步恶化。绝大多数患者有复发病程,首次发生ON和脊髓炎时可间隔数周甚至数年,但数月到数年内ON、脊髓炎、或两者同时又复发。多数病例复发病程出现的时间较早。以NMO诊断标准为依据,临床出现复发病程的患者百分比分别是:1年55%,3年78%,5年90%。

在日本所谓的视神经脊髓型MS或者亚洲型MS与北美报道的多时相NMO的病例有相同的临床表现、神经影像及病理学特点。因此,实际上就是NMO。“纯”视神经脊髓型MS(指临床随访5年以上,仅表现为视神经、脊髓受累,除视神经异常外,余头颅MRI正常)与复发型NMO本质特征是相同的。而且,用于与MS相鉴别的NMO的血清自身抗体在大多数日本视神经脊髓型MS患者也为阳性。

疾病早期特征性的临床表现和实验室检查有助于鉴别单时相和多时相NMO,对于诊断及预后都有帮助。最初研究认为MRI和CSF不能预示病程及病情的严重性。最近研究证实几乎同时发生的双侧ON和脊髓炎的患者更有可能是单时相病程。多时相病程的其他独立危险因素包括女性(女:男RR=10)、首次发作脊髓炎时运动障碍不重(运动障碍评分量表每减少1分RR=0.48)。首次发作ON是否严重不是预示病程的独立危险因素。这些预后参数有助于决定在病程早期是否预防性应用免疫抑制治疗,对病程趋势及治疗策略有指导意义。

尽管单时相NMO患者发作时病情更严重,但长期预后比多时相患者好,不复发,且遗留的神经功能障碍不再进展。22%单时相ON患者至少有一眼遗留视力障碍,50%以上有所恢复。但大多数脊髓炎患者会永久遗留中等程度的至少一个肢体力弱和括约肌功能障碍,单瘫或截瘫的发生率为31%。单时相NMO患者5年生存率约为90%,死因与NMO无直接关系,与卧床引起的并发症也无关。

与典型MS类似,复发型NMO的病程由多个无法预测、相隔数月或数年的单个病程组成。尽管NMO可以病情较重,神经功能障碍不断累积,但复发型NMO的自然病史和经典型MS明显不同。半数以上复发型NMO患者至少一眼永久遗有严重的视力损害,或者发病后5年内因截瘫或单瘫导致无法行走。这与MS不同,后者的多数患者首次发作后恢复较好(或痊愈),且在继发进展阶段之前,损伤都相对较轻。NMO不常表现为进展性的病程。

NMO的复发频率差异很大。缓解期可只持续数周,也可长至十年以上。复发型NMO生存率5年生存率约68%,所有死因均为脊髓炎导致的呼吸衰竭。脊髓炎相关呼吸衰竭的实际发生率可能较低,因为依据修订之前的诊断标准,一些实际上为NMO的较轻微病例被诊断为MS。预示复发型NMO病死率的指征有系统性自身免疫性疾病的病史(RR=4.15)、发病2年内病情恶化次数(每次RR=1.21)、首次脊髓炎发作后运动功能恢复好者。NMO复发症状比MS复发重,在NMO早期就应制定长期的治疗方案。
3、实验室检查

脑脊液检查也有辅助作用,NMO急性脊髓炎发作期30%患者的脑脊液细胞数增多,WBC超过50个/mm3,在典型MS则少见这种细胞数改变。且CSF细胞分类以中性粒细胞为主,在MS也极少见。

用电泳和免疫固定技术检测发现显示大约85%的MS患者有至少一个寡克隆区带。而在NMO,CSF寡克隆区带阳性率(20%~40%)和其它异常免疫球蛋白(IgG),如IgG合成率,则很少见。
电生理学对NMO有一定的诊断价值,视觉诱发电位对于视神经有亚临床病灶而仅表现为复发型脊髓炎的患者有辅助诊断作用。
NMO患者血清常可检出一个或多个自身抗体,如抗核抗体、抗双链DNA抗体、可提取性核抗原抗体(ENA)和抗甲状腺抗体。
Mayo Clinic研究组报道发现了一种新型血清自身抗体,可用于鉴别NMO和经典性MS。应用间接免疫荧光法可以显示这种特殊的标记物(称为NMO-IgG),其选择性地和CNS微血管、软膜、软膜下和血管周围(Virchow-Robin)间隙结合。NMO-IgG是NMO第一个特异的生物学标记物,如果证实有效,也可能是发病初期的一个强有力的诊断依据。
4、MRI

头颅MRI对NMO的诊断有辅助作用。对于临床表现为反复发作的视神经炎和脊髓炎,若头颅MRI结果正常、或者仅有不符合MS影像学诊断标准的非特异性白质病变的患者,则更支持NMO诊断。有复发病史的患者白质病变随着时间不断积累,但表现为非特异性斑点状病灶,也不符合MS影像学诊断标准。和所有原发的脱髓鞘病一样,临床都有特例,可以表现非常像NMO,但却有类似MS的大脑和脑干病灶。因此,像这样的病例应否定NMO的可能。

大多数NMO患者脊髓病灶在3个或3个以上椎体节段,病灶相互邻近,钆强化明显。相反,MS患者的脊髓病灶很少超过2个椎体,且多位于脊髓周边。随着时间延长,NMO脊髓处的病灶由水肿、强化明显变成持续存在的髓内T2异常信号,并有节段性脊髓萎缩。
5、病理表现和免疫机制
NMO视神经病变表现为髓鞘脱失,轻度炎细胞浸润。脑组织大致正常,或有小范围斑点状髓鞘脱失、胶质细胞增生、管周炎细胞浸润。

脊髓急性期病灶有许多特征性改变。脊髓大体观可见肿胀、软化、空洞形成。镜下可见灰质和白质管周轻度炎性脱髓鞘到完全出血、坏死等不同程度改变。多数病例有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等大量白细胞浸润。这种较重的炎细胞浸润方式完全不同于经典型MS那种淋巴细胞为主的轻度浸润。嗜酸性粒细胞在NMO发病中的作用尚不明确,可能是最初的反应,也可能是继发于补体C5a片段的活化。最近关于脊髓标本活检和尸检的免疫病理研究支持NMO与体液免疫相关,在活动性髓鞘破坏区域可发现以IgG和C9新抗原(补体活化的标记)沉积物,也可见于有血管增生和纤维化改变的血管壁。
6、诊断标准

Wingerchuck等在1999年提出了新的NMO诊断标准,其具体内容为:必要条件:①视神经炎;②急性脊髓炎;③无视神经及脊髓以外的受累。主要支持条件:①发病时头颅MRI阴性(正常或不符合MS影像学诊断标准);②脊髓MRI有≥3个椎体异常的T2信号;③CSF细胞数增多(WBC/mm3>50)或中性粒细胞/mm3>5。次要支持条件:①双侧视神经炎;②至少一眼视力持续低于20/200;③和疾病相关的一个或一个以上肢体持续无力(MRC2级或以下)。

上述条件中符合全部必须诊断标准和1个主要支持条件或2个次要支持条件,并除外其他自身免疫疾病所致的视神经脊髓损伤可能性的话,可以考虑NMO。

2006年Wingerchuck等结合免疫测定,发现血清NMO-IgG抗体阳性率在NMO患者达76%,特异性达94%。因而,将诊断标准进行了修改,去掉了次要支持条件,保留必须条件和主要支持条件的前两条,将第3条CSF细胞数变化改为血清NMO-IgG抗体阳性。
7、治疗

目前所有推荐治疗方案都是单独的治疗经验和小规模的、非对照病例研究。治疗内容包括单时相和多时相NMO急性发作期治疗、防止并发症和康复锻炼。长期免疫治疗只应用于复发型NMO患者。

视神经炎和脊髓炎急性期病情进展恶化时,可选择静脉注射皮质激素,常用甲基强的松龙1000mg/d,或地塞米松200mg/d,连用5天。注射用皮质激素结束后改为口服泼尼松,常用来作为预防复发型NMO发作的一部分措施。大剂量皮质激素治疗未改善或者进一步加重的患者,数天内应采用血浆置换疗法进行干预。

复发型NMO患者由于阶梯性的神经功能损害,不断累积产生相应的症状。因此,对于这些患者需要有效的预防措施,长期保护神经功能免受损害。NMO临床很少见继发进展型病程,所以延长缓解期从而改变自然病程就变得很有意义。遗憾的是,至今还没有关于此方面治疗的随机对照研究。有人联合硫唑嘌呤和泼尼松作为复发型NMO患者的一线预防用药。

小剂量泼尼松(5-15mg/d或隔日)可以有效控制症状,但尝试性减量时,往往会无效。有时会明显的表现为新发的视神经炎和脊髓炎,而另一些病例会表现为下肢功能障碍加重,而临床和影像上都无新发病灶的证据。

针对CD20+免疫细胞的单克隆抗体Rituximab(商品名美罗华)治疗NMO,已有初步成功的报道。Rituximab治疗的基本原理是可以清除B细胞,后者在体液免疫紊乱时产生抗体。Rituximab有良好的耐受性。自觉病情仍在进展的NMO患者,可选之作为二线用药。因其快速起效,也可以作为活动期病情严重患者的一线用药,但此研究数据非常有限。

总之,通过现代免疫病理学和仔细地临床观察,不难发现亚洲视神经脊髓型MS和NMO或许是同一种疾病,且与MS有所不同。当然,对NMO是否是MS的亚型仍有争论,对于各自特定受累部位的分布、体液/细胞免疫的发病机制以及诊断治疗方面的诸多问题还需要大样本的临床研究来回答。
中国人民解放军海军总医院神经内科(北京 100037) 戚晓昆

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