干扰素治疗与慢性乙肝表面抗原阴转

乙型肝炎病毒进入细胞后,通过脱衣壳而释放出松弛型DNA(rcDNA),进入细胞核内,在DNA多聚酶的作用下,正链进一步延长,形成共价闭合环状DNA(cccDNA).以cccDNA为模板,在细胞核内转录前基因组RNA和翻译各种病毒蛋白的mRNA,转录后的模板仍然完整,一直存在于细胞

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乙型肝炎病毒进入细胞后,通过脱衣壳而释放出松弛型DNA(rcDNA),进入细胞核内,在DNA多聚酶的作用下,正链进一步延长,形成共价闭合环状DNA(cccDNA).以cccDNA为模板,在细胞核内转录前基因组RNA和翻译各种病毒蛋白的mRNA,转录后的模板仍然完整,一直存在于细胞核中,感染肝细胞不清除,cccDNA则一直存在,因此HBV cccDNA的存在是慢性乙型肝炎病毒持续存在并难以清除的最根本原因。

慢性乙型肝炎病毒感染后,我们能从血液中检测出的病毒成分有HBV DNA、HBeAg和HBsAg。在这些成分中,血液中的HBV DNA含量水平取决于细胞内病毒的复制和外周血液中病毒的清除速度,在抗病毒治疗过程中不与细胞内cccDNA的清除程度和病毒感染细胞的清除程度相平行。虽然病毒感染细胞的清除程度可以反应在血液中HBeAg含量的下降上,但由于HBV前C区的变异可以导致产HbeAg阴性病毒株,从而血液中HBeAg的含量也不一定与肝脏或肝细胞内cccDNA水平相平行。HbsAg作为病毒外膜蛋白的主要成分,在病毒的复制过程中,表达的外膜蛋白有90%过剩,并不组装为病毒颗粒,为以管状颗粒和小球形颗粒存在,这些外膜蛋白颗粒的数量是病毒颗粒数量的1000倍以上,使其成为HBV感染后血清学检测最重要的成分,血液中HBsAg的含量与肝脏内HBV含量(r=0.43, P=0.028)和cccDNA含量(r=0.54, P=0.004)相平行。在干扰素抗病毒治疗中血液中HBsAg含量下降程度与肝脏内cccDNA含量(r=0.68, P肝纤维化有改善和稳定,而无HBsAg转换者,有31%发生纤维化的进展。Chen YC等对218例发生HBsAg自发性血清学转换的慢性乙型肝炎患者进行了长达12-179(平均61.7)个月的长期观察,结果在进入观察时无肝硬化的患者,仅1.6%发展为肝硬化,1.1%发生肝细胞癌,结果表明HBsAg血清学转换可保持良好的临床结果,在45岁前未发生肝硬化和不合并其他病毒感染者,无1例发生肝硬化、肝细胞癌和死亡,结果表明,慢性乙型肝炎患者,越早获得HBsAg血清学转换,临床结果越好。

在临床需要注意的是,虽然随着慢性HBV感染者年龄的增加,自发的HBsAg血清学转换率有显著的增加。但对有些患者并不能获得应有的好的临床结果,因为随着疾病的自然发展,虽然患者发生了HBsAg的血清学转换,但患者已经进入到肝硬化阶段。因此,抗病毒治疗获得的HBsAg可能与自发发生的HBsAg还有所区别,因为干扰素治疗可以使患者在相对较短的时期内,或使患者在年龄较轻时出现HBsAg消失和血清学转换,使患者获得更加长久的效果。因此,HBsAg的消失和血清学转换成为慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的最高目标,年美国肝病协会2007慢性乙型肝炎治疗指南明确指出,HbsAg的消失是慢性乙型肝炎治疗终点。

随着干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用,特别是PEG-IFN a-2a的广泛应用以来,近些年越来越多的患者出现血清HBsAg的消失或血清学转换。干扰素由于有直接的抑制病毒复制和通过提高HBV特异性免疫功能而清除HBV感染肝细胞的双重作用,与核苷类似物抗HBV治疗相比可显著降低血液中HBsAg水平,干扰素治疗后随着时间的延长,有更多的患者获得HBsAg血清学转换,罗氏派罗欣Ⅲ期临床试验结果显示,在派罗欣治疗1年后1、2和3年分别有6%、8%和11%的患者出现HBsAg清除,而核苷类似物治疗1年的HBsAg消失率与自发清除率相似,不到1%。

在慢性乙型肝炎的干扰素抗病毒治疗中,我们通常观察的病毒学指标有HBV DNA含量、HBeAg阳性患者的HBeAg相对含量和HBsAg含量的变化,这些指标含量的变化可评价患者的疗效和预示患者治疗后的结果,在这些指标中,能预示患者能否取得HBsAg消失或血清学转换的最重要指标是血清中HbsAg含量,治疗过程中HBsAg下降越明显或下降幅度越大者,发生HBsAg清除的几率越高,罗氏公司派罗欣治疗慢性乙型肝炎的国际多中心Ⅲ期临床试验研究资料表明,治疗48周时,HBsAg含量下降幅度大于2 log者,3年以后HBsAg的清除率达到42%,而下降幅度小于2 log者3年后HBsAg清除率仅3%(RR = 14.6,95% CI 5.5-38.5,P

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