钛离子诱导骨吸收的现象及机制

引起种植体植入失败的因素主要有感染、微骨折、外科手术等。其中,植入材料周围骨质吸收是种植体失败的主要原因之一。目前认为最主要的失败原因归咎于无菌性松动,占失败率20%[1] 。无菌性松动的发生是因为种植体-骨界面的骨质被破坏、溶解吸收,从而导致种植体松动脱落[2][3] 。到目前

正文

引起种植体植入失败的因素主要有感染、微骨折、外科手术等。其中,植入材料周围骨质吸收是种植体失败的主要原因之一。目前认为最主要的失败原因归咎于无菌性松动,占失败率20%[1] 。无菌性松动的发生是因为种植体-骨界面的骨质被破坏、溶解吸收,从而导致种植体松动脱落[2][3] 。到目前为止,金属种植体发生骨质溶解的病理生理机制还不是很明确。很多研究表明种植体周围骨吸收的发生是因为破骨细胞的活性增强以及成骨细胞骨形成能力的减弱。

Bauer[4]和Purdue PE[5]等学者研究发现种植体长期磨损产生的骨-植入体界面周围微环境中有大量磨损碎屑颗粒引发了一系列的炎症反应和骨吸收,主要是由于吞噬了磨损颗粒的巨噬细胞被激活后,产生了一系列的调理介质导致成熟破骨细胞的生成。关于磨损颗粒导致骨吸收的现象及机制已被人们广泛认同,但是,亦有学者认为除磨损颗粒以外,种植体表面以及磨损颗粒表面生物腐蚀后所释放出来的金属离子在无菌性松动里面发挥了潜在的作用 [6]。

虽然目前广泛应用的钛及其合金材料有良好的生物相容性,抗腐蚀性,但是钛对人体并非绝对的安全,种植体植入后,周围立即被一层细胞外液和蛋白所包围,在人体复杂的体液环境内,同时长期承受外界力量的反复磨损,导致钛植入物表面磨损颗粒的产生以及钛离子的释放 [7]。数项研究表明,在钛种植体周围组织中,甚至在钛合金关节置换术后病人的体液、远处器官(包括肝、脾、淋巴结)检测出高浓度的钛离子聚集[8][9],越来越多的证据表明种植体周围有金属离子释放出来,并且是造成种植体的无菌性松动的重要原因之一。

1钛离子的释放

纯钛虽然总体上机械性能好,抗腐蚀性强,但是二次手术时可以发现钛种植体周围软、硬组织内由于钛离子游出形成的色素沉着、肉芽肿等现象,在光镜和透射电镜下观察发现钛颗粒在周围组织广泛存在,甚至在膝关节和髋关节置换术后患者的肝、脾、淋巴结、骨髓乃至血液和尿中有较多的钛离子存在[8][9],但牙科种植体植入后钛的释放量较少,目前研究还未发现远处部位有高浓度的钛离子存在[10]。

1960年Ferguson[11]首次报道了钛种植体周围有钛离子的释放,钛种植体植入4-6个月后周围组织的钛离子浓度是正常组织的20倍,达11.4--13.1 ppm。Ducheyne[12]等比较了表面不同孔径的钛材料释放离子的能力,他们发现疏松多孔的钛标本,植入12个月后检测发现平均每克钛周围骨组织中有700pg,钛离子的释放与其表面形态有关,但与表面的粗糙程度没有明显的关系,与Wennerberg A [13]等的研究结果一致。Bianco[14][15]等研究了在无磨损颗粒存在的情况下钛种植体周围钛离子的释放,结果表明钛离子存在局部聚积,并且随时间增长钛离子的浓度增加,但没有广泛的远处传播,并且指出在实际临床过程中钛离子的释放是种植体以及磨损颗粒一起作用的结果。另外, Mu Y等[16]指出种植体植入48小时导致钛离子的释放的主要归因于外科手术的创伤,磨损颗粒的溶解。即使没有磨损颗粒的存在,钛离子仍然会释放出来。钛离子的释放与不同的钛合金种类有关,不同表面处理方法有关,同时与种植体所处的环境,体液PH值,外界应力,动度等一系列因素有关。Her-Hsiung Huang[17]等发现表面经过氮化处理的钛种植体所释放的钛离子明显小于未经处理的,而且影响了细胞的粘附能力。

总的来说,钛种植体周围组织中有钛离子的释放,释放量与种植体的数量,合金种类,体积,大小,表面形态,处理方法,以及周围体液,机体代谢,外界应力等各种原因有关,与表面粗糙程度无关,远处的释放以及远处器官内的沉积在全关节置换病人有所体现,而在种植体的病人至今没有发现。

2对成骨的影响

骨髓基质细胞是一种具有多向分化潜能的干细胞,在维生素C、地塞米松、β甘油磷酸等的诱导下可向成骨细胞分化,表达碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、Ⅰ型胶原、骨钙素(Osteocalcin,OCN)等成骨细胞标志蛋白。Thompson GJ[18]等观察了非致死剂量的金属离子对骨髓基质细胞的影响,发现非致死剂量的钛离子虽然不影响细胞的增殖能力,但是几乎完全抑制了OCN的分泌和基质的矿化,表明钛离子干扰了骨髓基质细胞向成骨细胞分化,从而影响的骨质的形成。Thompson GJ[19]做了进一步的研究,指出种植体表面释放的金属离子在关节和种植体的无菌性松动中起到一定的作用,非致死剂量的Ti-6Al-4V合金释放的离子抑制成骨细胞表型的表达和矿化基质的沉积,显著抑制了骨钙素的合成,表明种植体所释放出来的离子可能是导致种植体周围骨吸收的原因之一。

Liao H[20]等报道了钛离子对兔头颅骨成骨细胞培养中矿化和骨样结节形成的影响,研究指出10ppm的钛离子浓度显著的抑制了细胞的增殖,小于5ppm的浓度对细胞增殖无明显影响,且小于5ppm在矿化结节数量上没有影响,但是矿物质的沉积被显著的抑制,5ppm的钛离子,在矿化开始的时候即使钛离子被除去,在后续的矿化结节的形成过程中钙盐的沉积亦被抑制。同时,5 ppm 的Ti使骨粘连蛋白(osteonectin,OSN)和骨桥素(osteopontin,OPN)显著减少 ,OCN减少相对较小,同时钛离子延迟了 ALP mRNA 的表达,钛离子从基因角度改变了合成骨所需成分的比例,成而影响骨质的生成。

成骨细胞在骨形成过程中要经历成骨细胞增殖、细胞外基质成熟、细胞外基质矿化三个阶段。OPN和OSN是细胞外基质的重要组成部分,与细胞外基质的构建、增殖、迁移、分化、粘附等有关,能促进成骨样细胞贴附于细胞外基质上 [21],并在细胞的信号转导及细胞功能调节方面有重要的作用。ALP是细胞外基质成熟的早期标志,成骨细胞分泌ALP和钙盐结晶体至细胞外基质中,ALP 使局部磷酸含量增高,促使基质矿化。在成骨细胞分化晚期,OCN等非胶原蛋白分泌至细胞外基质中,与钙、磷结合到胶原分子侧链的胶原氨基酸残基上,形成羟磷灰石结晶。OSN对I 型胶原和羟基磷灰石有高度亲和性,能调节体外I 型胶原的矿化过程。OSN参与骨矿化的起始过程,能在亚稳态的Ca2 + 、磷酸盐溶液中引发Ca2 +、磷酸盐结晶。钛离子在骨髓基质细胞分化为成骨细胞的过程中以及成骨细胞分泌基质的矿化过程中,抑制了ALP、OSN、OPN、OCN的表达。其具体的分子信号机制尚未清楚。

另外,Norman C等[22]等研究了Ti4+ 和V5+ 离子在羟磷灰石(hydroxyapatite,HA)形成中的影响,钛离子的释放干扰了正常的类骨质的矿化及重建。其机制不明,钛离子剂量依赖的减少了HA的形成 ,钛离子与HA结晶表面结合,破坏晶体生长位点, 长期位于种植体界面上的钛离子可能干扰了正常的类骨质的矿化以及种植体-骨界面上骨质的修复过程,因此,种植体一旦发生松动,则很难通过骨质的修复而使其重新固定不松动。

总之,钛离子通过抑制成骨前体细胞分化为成熟有功能的成骨细胞,抑制成熟成骨细胞的增殖,矿化基质的分泌、矿化及钙盐的沉积,从而减弱成骨细胞的成骨能力。

3对破骨的影响

种植体-骨界面发生骨吸收的主要原因有:趋化更多的破骨前体细胞聚集,促进其分化并激活破骨前体细胞的功能,促使其成为有功能的成熟的多核样骨吸收细胞同时延长破骨细胞的寿命,除此原因外,一系列炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-a), 白介素-6(IL-6)的释放也进一步促进了骨质的溶解。

Cadosch D[23]等发现钛离子能趋化单核细胞并促使其分化为成熟有功能的破骨细胞,从而导致骨质的溶解。研究发现在20%人群中钛离子诱导人单核细胞分化为有功能的破骨细胞,同时钛离子对在M-CSF and RANK-L作用下已经分化成熟的破骨细胞的功能没有明显的影响,仅有轻微的抑制。在分子表达方面的变化,他们发现耐酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)和组织蛋白酶K(cathepsin K,CATK)的表达明显增加, TRAP染色阳性细胞增加,趋化因子17、22(CCL17、22)的表达及分泌显著增加[24]。

钛离子诱导单核细胞分化为成熟的有功能的破骨细胞,激活一系列成熟破骨细胞特有的基因的表达和相关蛋白的分泌,招募血液循环中破骨前体细胞并诱导其分化为成熟的破骨细胞可能是无菌性松动的重要机制之一。cathepsin K在破骨前体细胞中低水平表达,而在破骨细胞形成的过程中高表达,钛离子与磷酸酯有很强的亲和力,钛离子可能与磷酸化蛋白,脂肪,腺苷等结合, 钛离子可能与某些磷酸化蛋白结合, 从而诱发一系列目前我们所不知的信号转导通路,激活cathepsin K的表达[25],与特意的核苷酸结合产生一些基因的表达,从而促进单核细胞向成熟破骨细胞分化。

K.G.Nichols[26]等认为钛离子对已经分化成熟的破骨细胞并没有活性的增强或者甚至有轻微减弱,钛离子不是通过促进骨吸收而是通过干扰成骨而导致骨质溶解的。成骨细胞与破骨细胞之间存在相互调控机制,成骨细胞或骨髓基质细胞表达的核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-kB ligand,RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF)与破骨细胞的形成有关,成骨细胞表面的RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合后,引发一系列反应,促使破骨细胞前体细胞分化和成熟为有功能的破骨细胞,抑制破骨细胞的凋亡。成骨细胞及骨髓基质细胞同时又分泌表达骨保护素(osteoprotegerin,OPG),与RANKL竞争性结合,阻止RANKL与RANK之间的结合,防止骨的过度吸收[27]。因此,RANKL与OPG的比值是维持局部骨代谢平衡的关键。钛离子可能使破骨细胞与成骨细胞之间的联系通讯遭到破坏,直接作用于破骨前体细胞并且使其与成骨衍生因子如M-CSF 和 RANKL失去联系,或者是破坏了RANK与OPG之间的平衡,从而导致成骨与破骨失调,引起骨质吸收。

因此钛离子对破骨细胞的作用主要体现在这几个方面:1趋化并促进破骨前体细胞分化为成熟有功能的破骨细胞,2低浓度的非致死剂量的钛离子对成熟的破骨细胞影响不大,而高浓度的钛离子明显抑制其骨吸收能力,3钛离子干扰破骨细胞与成骨细胞之间的联系,破坏其相互调控机制,导致骨代谢平衡失调。

4结论

总的来说,钛离子通过抑制成骨前体细胞分化为成熟的成骨细胞并且抑制一系列细胞因子的表达减少骨质的形成、矿化和修复,趋化破骨前体细胞并且促进其分化为成熟的破骨细胞而同时又不抑制破骨细胞的功能从而导致骨质的吸收,同时可能干扰了成骨与破骨之间的偶联,导致成骨破骨之间的失平衡。但其分子机制及可能的信号转导通路需进一步研究,同时,为进一步防止无菌性松动,降低失败率,应对种植体的材料及表面进行合理的处理以减少金属离子的释放。

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