口服氟尿嘧啶类药物的研发及其比较

改变药物结构,提高疗效、降低毒性是目前化疗药物的发展趋势之一    近年来随着基础医学的迅速发展,临床医学也取得了诸多重大进展,体现在肿瘤领域是实现了肿瘤靶向治疗的目标。其中一方面是单克隆抗体;另一方面是在有效的传统肿瘤化疗药基础上开发新的药物以达到肿瘤靶向治

正文


改变药物结构,提高疗效、降低毒性是目前化疗药物的发展趋势之一

    近年来随着基础医学的迅速发展,临床医学也取得了诸多重大进展,体现在肿瘤领域是实现了肿瘤靶向治疗的目标。其中一方面是单克隆抗体;另一方面是在有效的传统肿瘤化疗药基础上开发新的药物以达到肿瘤靶向治疗的目的,例如希罗达是5-FU的口服前体药物,其主要在肿瘤组织内经TP酶转化为5-FU,从而具有肿瘤靶向治疗的特点。

5-FU于1957年合成,迄今为止仍是治疗胃肠癌等实体瘤的不可或缺的基石药物,但5-FU不能口服给药,半衰期较短,通过持续静脉输注可以提高疗效、减低毒性,然而持续静脉注射5-FU临床使用不方便,增加治疗费用,并带来静脉炎及置管相关并发症,因此不利于推广采用,为解决这一问题学者们致力于口服5-FU的开发。

 

口服氟化嘧啶类药物研发简介

 

    口服5-FU无需中心静脉置管或输液泵,减少了麻烦且节省费用,但5-FU口服后能被胃肠道内的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)分解而降低了生物利用度及其活性,因此解决困难的可行方法是开发5-FU前体药物或抑制DPD活性,迄今为止已有数种5-FU前体药物问世,包括UFT(尿嘧啶和喃氟啶)、希罗达等。表-1列举了近年来开发的一些药物。

 

表-1:常用的口服氟化嘧啶类药物

药物

机制

适应证

UFT

5-FU前体药(替加氟)联合DPD抑制剂(尿嘧啶),模拟5-FU持续给药

在欧洲、亚洲、拉丁美洲获准上市治疗胃肠癌,但在美国未得到批准

S-1

5-FU前体药(替加氟)联合DPD抑制剂(CDHP)及消化道粘膜保护剂(Oxo),模拟5-FU持续给药

在日本、韩国获准治疗胃癌

希罗达

5-FU前体药

主要在肿瘤组织内转化为5-FU

在美国、欧洲、亚洲及拉丁美洲

获准上市,治疗结直肠癌,欧盟、韩国、中国批准用于进展期胃癌的治疗

UFT 尿嘧啶及喃氟啶    DPD 二氢嘧啶脱氢酶

    

UFT

    UFT于20世纪80年代初开发,是喃氟啶(替加氟,5-FU前体药)与尿嘧啶按1:4分子比的复方制剂。UFT口服后在肝脏内产生5-FU,然后释放入血。由于尿嘧啶与存在于肝脏和肿瘤组织中的DPD具有高度亲和性,从而抑制DPD活性,减少血中5-FU的降解,延长其作用时间而提高抗瘤活性。在一项Ⅲ期临床试验中比较了UFT/LV与静脉注射5-FU/LV的疗效,结果发现静脉注射5-FU/LV组的生存期略长(分别为13.4个月与12.4个月),但二组之间无显著差异。目前美国FDA未批准UFT上市,其仅在亚洲、欧洲及拉丁美洲上市。UFT可以口服,使用方便,治疗胃肠癌具有一定的疗效,而且价格便宜,曾在1980~90年代在我国得到广泛应用,近年来由于希罗达等新型口服氟尿嘧啶类药物的广泛应用,UFT渐渐被取代。

 

S-1(替吉奥)

    S-1于1999年在日本被批准用来治疗晚期胃癌,并不是一个新药。S-1是继UFT之后的复方制剂,由替加氟(FT-207)、吉莫斯特(gimeracil,二羟基吡啶,CDHP)、奥替拉西(oteracil potassium,氧嗪酸钾,Oxo)组成。CDHP是5-FU分解代谢的关键酶—二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的特异性抑制剂 ,能够阻止5-FU不被降解,有助于延长血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度,从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度,能够选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶,阻止胃肠道内5-Fu的磷酸化,从而影响5-Fu在胃肠道的分布,减少5-FU诱发的腹泻等胃肠道反应。

    目前S-1 主要在日本、韩国获得批准,近两年日本应用S-1 治疗晚期胃癌和早期胃癌有很多研究结果,疗效优于传统治疗方案,吸引全球关注,但目前S-1的研究基本都是来自日本和韩国的结果,欧洲和美国研究都未证实具有相同的疗效,特别是欧洲大型临床(FLAG)得到阴性结果(研究已经终止,数据将在2009年公布)。主要原因是欧美等西方人群对日韩研究中推荐的S-1剂量无法耐受而必须降低治疗剂量,而疗效不能重复可能就和剂量减低有关;替加氟在体内的主要代谢酶是CYP 2A6(细胞色素P450 2A6),该酶在人种的分布有明显差异,在亚洲人群为主的高加索人种中含量丰富,这可能是东西方人群对S-1不同耐受性的原因。S-1在中国也进行了注册临床试验,研究结果尚未公布。

 

希罗达是唯一经美国FDA和欧盟EMEA批准的新型口服氟化嘧啶类药物

    希罗达(卡培他滨)是一种改变了结构的新型口服氟脲嘧啶制剂,它通过如下机制发挥肿瘤靶向作用:口服希罗达后在胃肠道内以原型吸收,然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5-脱氧5-氟胞嘧啶,继而在肝脏和肿瘤组织内经胞嘧啶脱氨酶作用转变为5-脱氧5-氟尿嘧啶,最后在肿瘤组织内经胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)转化为5-FU。由于TP酶在肿瘤组织酶高表达,因此希罗达主要在肿瘤中转化为5-FU,可认为是一种肿瘤靶向治疗药物。

    

希罗达能有效替代5-FU治疗结直肠癌

    希罗达问世至今,在结直肠癌方面,美国和欧洲进行了大量有关疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,旨在比较希罗达是否可以代替5-FU,单药或联合奥沙利铂、伊立替康,均证明在疾病进展时间、总生存期、疗效持续时间方面等,希罗达组相优于静脉注射5-FU组,有改善的趋势。希罗达组腹泻、胃炎、恶心、脱发、中性粒细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率均低于5-FU方案组。在2008年ASCO GI报道的一项荟萃分析,综合了全球超过6000例胃肠癌的治疗资料(大部分为结直肠癌),认为希罗达与静脉5-FU疗效相当,这些大型临床试验得出的鼓舞人心的结果,使得世界范围内(包括美国在内)确立了希罗达作为进展期结直肠癌一线治疗和辅助治疗的地位。由于病人可以在家口服希罗达,大大加快了病床的周转,节约了有限的医疗资源,具有社会效益;从病人的角度看,免去了静脉化疗的痛苦和风险,提高了生活质量,省去了住院和静脉注射相关的管理费用,总体费用反而降低,因此具有社会经济学效益。从我国医院总的统计来看,使用希罗达,因为省去了住院和静脉注射相关的管理费用了,总体费用并没有增加,也具有社会经济学效益。

 

希罗达非常安全,不良反应容易处理

    化疗在杀伤肿瘤细胞的同时,也会损害正常细胞,毒性反应分为血液学毒性和非血液学毒性,血液学毒性有中性粒细胞减少,白细胞减少、血小板减少等,非血液学毒性有恶心、呕吐、腹泻等。相比而言,减少血液学毒性更重要,特别是3-4度的血液学毒性,可能危及生命。5-FU的毒性反应以血液学毒性为主,希罗达的毒性以非血液学毒性反应为主,希罗达的3-4度血液学毒性远远小于5-FU。

希罗达的主要不良反应为手足综合征,经预防和调整剂量后可控制。希罗达的手足综合征发生率约为60%左右,其中绝大部分为1-2级, 3级手足综合征比较少。目前建议:预防性每日服用200mg以上维生素B6,注意皮肤保护,涂润肤膏,发生3级毒性适当减量,可降低不良反应的发生和严重程度。腹泻是5-FU的主要不良反应之一,口服希罗达的发生率低于静脉注射5-FU,且可随时停药,因此相对来说希罗达较安全。

 

希罗达治疗结直肠癌的展望

    今两年晚期结直肠癌研究治疗证明,单药方面,希罗达的疗效及安全性优于5-FU/LV,希罗达联合奥沙利铂(XELOX)完全等效5-FU/LV联合奥沙利铂(FOLFOX)。早期结肠癌方面,辅助治疗X-ACT研究已经证明希罗达相比5-FU具有优效性,希罗达可以替代5-FU/LV。此外,学者们还开展了一些希罗达为基础治疗的新治疗模式的研究,比如维持治疗、序贯治疗等,希罗达还可与其他新药物、靶向药物如贝伐单抗联合治疗结直肠癌的临床试验。

 

希罗达在胃癌治疗中的应用

    希罗达在胃癌的治疗中得到了越来越多的应用,有取代静脉5-FU的趋势。全球有名的ML17032试验(希罗达/顺铂对比5-FU/顺铂)和REAL-2试验(希罗达和奥沙利铂是否可以分别取代ECF方案中的5-FU和顺铂)均表明在晚期胃癌的治疗中,希罗达与静脉5-FU疗效相当。基于这些研究结果,美国NCCN推荐希罗达用于胃癌的治疗,欧盟、韩国和中国等都已经批准希罗达用于进展期胃癌的治疗。

 

    总之,作为口服氟尿嘧啶新型制剂中的佼佼者,希罗达口服高效、安全、方便,简化了化疗的方案,提高了病人的生活质量,节约了社会资源,终将成为胃肠肿瘤治疗的基石药物。

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