成人噬血细胞性淋巴组织细胞增多症特有的表现及诊断(四)

---来自第57届美国血液学年会的报告李纯团博士翻译朱雄鹏教授 审校成人HLH的诊断标准与儿童HLH表现不同,获得性或继发性成人HLH同重度败血症或血液性恶性肿瘤鉴别还是有一定难度,故目前学者正在寻找成人HLH的特导性诊断标准。一份专家共识里,通过DelhpI分析26中诊断指标,

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---来自第57届美国血液学年会的报告

李纯团博士翻译朱雄鹏教授 审校

成人HLH的诊断标准

与儿童HLH表现不同,获得性或继发性成人HLH同重度败血症或血液性恶性肿瘤鉴别还是有一定难度,故目前学者正在寻找成人HLH的特导性诊断标准。一份专家共识里,通过DelhpI分析26中诊断指标,结果提示有9种是重要的诊断指标,它们是血细胞发育不良,两系或三系血细胞减少,噬血现象,铁蛋白升高,发热,脏器肿大,原发病,LDH升高。有趣的是其余的指标诊断价值变小或无用,包括皮疹,肝功能异常,血浆白蛋白,NK细胞活性,可溶性白介素2受体及可溶性CD163。基于这些结果,一个称为Hscore的评分系统正在研究并即将建立。他们对162名成人HLH和104名非HLH患者进行相关性分析,其中包含三个临床变量(免疫抑制状态、发热、脏器肿大),联合5个生化变量(甘油三酯、铁蛋白、肝酶ALT、纤维蛋白原和血细胞减少)及1个形态学变量(骨髓噬血现象),认为当评分小于等于90时,HLH可能性小于1%,而当大于等于250时,可能性则大于99%。

HLH的免疫表型

在家族性HLH,可在现存的正常的NK细胞里见到细胞毒颗粒合成、转运及释放,并造成重度细胞损伤,因此其NK、CTL细胞的活性是下降的,甚至缺乏。NK细胞缺陷可通过铬释放或流式细胞术测定进行细胞毒颗粒测定,包含胞桨穿孔素、端粒酶B及CD107a。根报道,静止期的NK细胞脱颗粒测定小于5%,对于诊断家族性儿童HLH具有96%敏感性及88%特导性。在获得性HLH发病期间,NK细胞功能和数量可出现下降,但治疗后可恢复正常。在一项研究中,在30名确诊HLH的患者中有20名患者出现NK细胞功能下降,但在另一份研究中只有50%甚至更低的患者出现上述异常。学者也曾将对成HLH进行NK细胞活性研究,但其诊断价值仍然难以明确。也报道通过测定IL-15作用及阻断FAS结合NK、CTL细胞,来区分原发、继发HLH。然而,对于有症状的患者,即使NK细胞功能正常,也不能排除HLH的诊断。综上所述,对于成人HLH,测定NK功能的诊断价值尚不明确。

虽然关于获得性HLH,抗原机制的学术众多,但一种合理说法是病毒、肿瘤慢性抗原刺激导致NK、C细胞功能障碍。因此认为有必要对NK细胞及其他标志测定以判断淋巴功能活性及调节异常。包括CD163,一种巨噬细胞的特异标志,它是用来消除血红素-珠蛋白复合物受体,还有单核细胞CD14、CD16定量测定。风湿病出现不典型HLH症状时,可通过测定sIL-2及sCD163进行鉴别。而在败血症、重度病毒感染,可用IFNγ及IL-10区分,并判断预后。当IFNγ大于75pg/ml,IL-10大于60pg/ml,诊断HLH的敏感性达99%,特导性93%,而IL-6升高则在败血症中常见。相对于正常对照,成人继发HLH可见IL-18/IL-18结合蛋白重度失调,这可能导致TH1及巨噬细胞失活。CD3+及CD8+细胞数量下降,CD4+/CD8比值下降,这者提示HLH的生存期较差。CD5、CD7、CD3在T细胞丢失,可见于EBV相关的HLH。这些免疫异常如何整合入诊断标准,病因及年龄的差别,对预后判断均尚不明确。

成人及儿童HLH的预后

虽然随着病因变化,HLH的预后也跟着变化,但儿童患者经HLH-94或HLH-2004方案治疗后,预后明显高于成人患者。这些方案主要在抑制钙调神经磷酸酶后,加用足叶乙甙及地塞米松。对于那些难治复发的患者,如有供者,造血干细胞移植是一种治疗选择。在HLH-94儿童研究中,经造血干细胞移植后,5年生存期是54%,3年生存期是64%。而高胆红素、铁蛋白持续大于2000ng/mL,发热持续2周,生存期则较差。而使用抗胸腺细胞球蛋白联合激素、钙调神经磷酸酶抑制剂也取得成功的疗效。在一个单中心的研究中,在发病期使用半相合移值,生存期出现了下降。

多数的研究提法成人HLH的预后欠佳,特别是肿瘤相关的HLH。在一些发表文献1109名成人HLH患者,其死亡率是是41%。在日本一项大型的研究中,EBV及其他感染相关、自身免疫疾病相关成人HLH的5年OS大于80%,家族性或B细胞性淋巴瘤相关为48%-54%,NK/T细胞淋巴瘤相关为12%。其中在EBV或B细胞淋巴瘤相关的HLH,年龄的增长是一项独立不良因素。同其他研究一致,肿瘤相关的HLH早期死亡高(中位OS1.1vs47个月,1.4vs23个月)。其他共同的不良因素还有年龄的增长及血小板减少(<40×109/L)。另他们同时发现合并其他因素如男性、脾肿大、EBV活动期、诊断后3天内无法控制的发热、DIC、低白蛋白血症及治疗时未加用依托泊苷均可能在30天内死亡。遗憾的是,虽然目前已认识到成人HLH的预后因素,但尚未时行系统分析并制定成标准,同时新的治疗方法目前尚缺乏。

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