特发性肺纤维化的治疗研究进展

山东中医药大学2009级硕士研究生 乔彬【摘要】特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺疾病的一种特殊类型,病因不明,病死率高,传统药物治疗效果不佳且毒副作用明显。目前对IPF的治疗研究焦点主要集中在以肺泡上皮和成纤维细胞为主要治疗靶点的抗纤维化治疗。【关键词】肺纤维化 抗纤维化治疗

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山东中医药大学2009级硕士研究生 乔彬

【摘要】特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺疾病的一种特殊类型,病因不明,病死率高,传统药物治疗效果不佳且毒副作用明显。目前对IPF的治疗研究焦点主要集中在以肺泡上皮和成纤维细胞为主要治疗靶点的抗纤维化治疗。

【关键词】肺纤维化 抗纤维化治疗 研究进展

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病[1]。IPF的的发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复三个环节,而慢性炎症则是基本的病理基础。其病理改变语病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不均一,可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化,以下肺和胸膜下区域病变明显。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式,分泌TNF-α、TGF-β等[2]。这些炎症介质过程多隐匿起病,主要临床表现为逐渐加重的呼吸困难伴有刺激性干咳,病情一般持续进展,最终因呼吸衰竭而死,其预后不良。IPF发病率约为5/10万,近年来有增高趋势。统计资料显示其5年生存率低于50%,现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。目前,对IPF治疗尚无确实、有效地方法。治疗策略应以排除和抑制成分为目的,但目前尚无任何一个治疗方案能改变或逆转IPF的炎症过程,更不能逆转纤维化病变。因此对现有治疗方法进行回顾与总结,积极探索新的治疗途径已成为IPF治疗亟待解决的问题。本文就IPF的治疗作如下综述:

一、针对炎症及免疫的传统治疗

传统理论认为慢性炎症过程是IPF发生发展的主要因素,在不可逆的肺实质损害前阻断炎症级联反应,可以减轻肺纤维化。糖皮质激素可抵制炎性细胞浸润、抵制成纤维细胞分化增殖,是目前治疗IPF的首选药物。美国胸科协会(ATS)对IPF患者的推荐治疗方案是以糖皮质激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺为基础的抗炎治疗[3],目前临床发现大约只有10%~30%的肺纤维化患者对糖皮质激素治疗有效,而其中有效者大多是胶原血管疾病的肺部表现或是以肺血管炎为主要表现的血管炎,而真正符合IPF诊断标准的患者对糖皮质激素治疗反应很差。

二、针对成纤维细胞活化增值的抗纤维化治疗

大量研究证实IPF的病理变化源于肺泡上皮受损,其损伤修复过程中抗纤维活性/致纤维活性的平衡最终决定了肺纤维化的是否发生,同时也使抗纤维化的治疗成为可能。

1.秋水仙碱 体外研究证实秋水仙碱可抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积,减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞因子和纤维连接素,目前推荐口服剂量为0.6mg/d,患者耐受较好。Douglas等[4]回顾性研究分析了1994-1996年487例普通型间质性肺炎患者的治疗结果:用秋水仙碱治疗167例,用泼尼松治疗54例,秋水仙碱+ 泼尼松71例,其他治疗38例,未治疗157例,结果显示各组间生存率无明显差异。上述研究证实秋水仙碱有潜在的抗纤维化作用,可用于IP 的治疗,但还不能肯定其治疗的有效性,仍需大量的临床研究证实。

2.干扰素-γ(IFN-γ) IFN-γ主要由CD8+T细胞和某些CD4+T细胞产生,具有抗增殖、免疫抑制及抗纤维化作用,并在调节成纤维细胞及胶原合成方面具有整体作用。

3.吡啡尼酮(pirfenidone,PD) 近几年来,化学合成物PD的研究较多,其主要通过抑制细胞因子和纤维化因子的合成、抑制炎症细胞的渗出发挥抗纤维化作用。Liu等[5]观察移植后的移植肺损伤问题,将同种移植大鼠分为对照组和PD治疗组,结果发现PD治疗组血中的肿瘤坏死因子和肺髓过氧化物酶活性及铁水平较对照组明显降低。

4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 近年来发现血管紧张素转换酶(ACE)催化产生的AngⅡ具有促进细胞增生和细胞外基质生成的作用[6]。而ACEI卡托普利能显著降低大鼠血清中ACE的活性,减少肺内Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达,减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度[7]。

5.他汀类药物 据报道其临床达到的有效浓度在体外可介导人成纤维细胞的凋亡[8]。

三、针对细胞氧化⁄抗氧化失衡的抗氧化和自由基治疗

IPF的上皮损伤可能是氧自由基介导的,一项欧洲临床研究结果提示氧化剂和抗氧化剂之间的平衡在肺纤维化的发展过程中发挥重要作用。调节细胞氧化⁄抗氧化平衡将成为治疗IPF的一种新方法。

1.N-乙酰L-半胱氨酸(NAC) NAC是左旋精氨酸的天然衍生物,NAC进入体内后迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸,半胱氨酸是还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)的前体,而GSH 是细胞内重要的非酶类抗氧化物,能灭活活性氧,稳定胞内重要生命大分子如酶类及蛋白质的功能等,因此NAC 能通过补充细胞内GSH 水平而增进GSH 的抗氧化功能。

2.氨溴索 它能清除氧自由基,减轻气道的高反应性刺激细胞表面活性物质的产生,通过抑制细胞因子的产生及花生四烯酸的代谢而起到抗炎作用,且对肺组织有很高的亲和力。

3.维生素E 通过提供氧分子与脂类过氧化基结合,阻断氧自由基的连锁反应。

四、针对细胞因子失衡的细胞因子及特异性抑制治疗

在肺纤维化发病过程中,一方面多种细胞因子促进肺纤维化的形成:另一方面少数细胞因子则在抑制肺纤维化形成起作用。因此抑制肺纤维化得细胞因子,增强抑制肺纤维化得细胞因子是一种很有效的治疗方法。

1.TGF-β抑制剂 TGF-β在肺纤维化中发挥重要作用,TGF-β能调节细胞外基质蛋白基因的表达,刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积,减少基质降解酶,在肺纤维化的起始和发展过程中均发挥重要作用。Philippe实验证实敲除小鼠Smand3(新近确定为一种TGF-β信号拮抗剂)基因片段可以减轻其所致的纤维化作用,减少胶原成分,降低抗蛋白酶活性。[8]

2.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂 TNF-α是在致炎因子刺激下,机体组织产生的一种重要的细胞免疫防御因子,能够促进成纤维细胞的活化、增殖和胶原沉积。[9]

3.白细胞介素(IL)及其特异抑制剂 IL-12或抑制IL-4及IL-13的药物以纠正Th1/Th2的失衡。[10]

4.结缔组织生长因子(CTGF) CTGF是一种与纤维化过程密切相关的促纤维化细胞因子;PF患者肺组织CTGFmRNA及其蛋白表达增高,主要定位于II型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和间质成纤维细胞,CTGF可能通过促进Fn的合成而在IPF中发挥作用。

五、针对凝血和纤溶失衡的抗凝治疗

肺纤维化时肺泡上皮损伤及异常修复可致血管损伤,血液成分外渗并为损伤修复提供细胞外基质, 肺泡上皮细胞表达的组织因子(TF)和纤溶酶原激活因子抑制因子1、2(PAI-1、PAI-2)可激发凝血级联反应,调控损伤部位纤维素沉积量,在这种情况下,血栓可能存在于肺血管中。大量证据表明激素合用抗凝剂治疗肺纤维化,能够明显改善患者生存率,死者在急性渗出期血浆中的D-二聚体浓度也明显高于幸存者的浓度,对肺纤维化的发病机制有潜在的作用。另外,抗凝治疗可以消除激素引起的低纤溶状态,提高疗效。目前对IPF抗凝治疗的研究较少,但从对IPF发病机制的研究来看,抗凝疗法具有一定的疗效,但需进一步进行基础和临床研究。

六、其他:

1.基因治疗:基因特异性反义治疗如抗c-KiRAS寡核苷酸可抑制人类成纤维细胞的增值。

2.骨髓源干细胞植入:骨髓间质干细胞可定植与受损的肺组织,又到早期肺纤维化的形成,其机制可能与降低TGF-有关,早期治疗效果优于晚期。

3.肺移植:是治疗终末期IPF的主要手段,可明显改善患者的生活质量和生存率。对内科治疗无效者,行肺移植后50%-60%可存活5年。

4.无创正压通气治疗:对慢性特发性肺纤维化患者在在药物治疗的基础上,实施反复无创正压通气可以提高疗效。

5.中医药治疗:中医理论认为IPF的发病与先天不足,禀赋薄弱有关,肺肾两虚实IPF发生发展的重要原因,益气固本配合化痰消瘀可使痰消瘀散,气血畅行,肺络宣通IPF的病机变化取决于肺气盛衰和内伤实邪的进退。随着祖国传统医学现代化研究的不断深入,中医中药预防及治疗肺纤维化研究取得了一些进展,越来越多的中药单剂及复方制剂被证实具有抗纤维化作用,包括丹参、田七、黄芪、雷公藤、红花、银杏叶制剂、乙酮可可碱、当归、桃仁、刺五加、肺纤煎、复方鳖甲桃仁、复方鳖甲软肝方等。中医药治疗肺纤维化主要是通过改变肺部血液循环,抗自由基损伤,抑制炎性因子的释放而发挥抗炎性作用以及影响胶原代谢从而减少纤维蛋白的形成等。

6.针灸治疗:李戎等的实验显示艾灸疗法对肺间质纤维化具有较好的保护与治疗作用,可能在一定程度上能够阻抑肺间质纤维化得形成,提示艾灸防治肺间质纤维化具有一定作用。[11]

7.对症和支持治疗:由于IPF尚缺乏有效的治疗手段,其预后相似与肺癌,为高度致死性疾病。对病人的痛苦和悲观,应给予精神上和辅助性的治疗。合并小气道阻塞或气道痉挛者,应给予支气管扩张剂;咳嗽剧烈者,应给予强力镇咳药;合并感染时,应给予抗感染治疗;如发展为呼吸衰竭,应按慢性呼吸衰竭治疗原则进行处理。[12]

总的来说,目前对肺纤维化的治疗还没重大突破,其发病机制复杂,多阶段不同启动,正负反馈交叉调节,人们对此的了解还远远不够。目前临床治疗仍以糖皮质激素、细胞毒药物及对症支持为主,细胞因子拮抗剂机抗纤维化药物的出现,使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗IPF的基础上有了更多的选择余地。虽然还有很多问题亟待解决,但我们在最终征服IPF的道路上有了个很好的开端。以后应从以下几方面加强对IPF的治疗的研究:

(1)探讨多个细胞因子共有的细胞内信号传导途径并加以阻断;

(2)进一步研究抗纤维化药物的作用机制,纯化其有效成分,减少其副作用。

(3)联合使用有效的细胞因子拮抗剂抗纤维化药物的疗效观察。

相信随着分子生物学的发展和IPF发病机制研究的不断深入,IPF的治疗将会取得突破性进展。

【参考文献】

[1]高晓方,崔社怀.特发性肺纤维化的抗纤维化治疗研究进展[J].中华结核和呼杂志,2004,27(6):366-367.

[2]陆再英,钟南山.内科学 北京:人民卫生出版社,2008:101

[3]American Thoracic Society. Idiopathic fibrosis:diagnosis and treatment. International Consensus Statement. American Thoracic Society and the European Respiratory Society [J].Am J RespirCrit Care Med,2000,161(2 Pt 1):646-664.

[4]Douglas W W,Ryu J H,Schroeder D R. Idiopathic pulmonary fibrosis: impact of oxygen and colchicines,prednisone, or notherapyon survival [J].Am Respir Crit Care Med,2000,161(4 Pt 1):1172-1178

[5]Liu H,DrewP,ChengY,etal.Pirfenidone inhibits inflammatory responses and ameliorates allograft injury in arat lung transpant model [J].JThorac Cardiovasc Surg,2005,130(3):852-858.

[6]Marshall R P, McAnulty R J,Laurent G J. Angiotensin Ⅱis mitogenic for human lung fibroblasts via activation of type the receptor [J]. Am J Respir Cirt Care Med,2000,161(7):1999-2004.

[7]夏蕾,徐启勇,叶燕青.卡托普利对大鼠肺纤维化的影响及机制[J]. 中华结核和呼吸杂志,2004,27(1):62-63.

[8]Bonniaud P,Kolb M,Galt T,etal. Smad3 null mice develop airspace enlargement and are resistant to TGF-beta-mediated pulmonary fibrosis[J].J Immunol,2004,173(3):2099-2108.

[9]Fujita M,Shannon J M,MorkawaO,etal. Overexpression of tumor necrosis factor-αdiminishes pulmonary fibrosis induced by bleomycin or transforming growth factor-β[J].Am J Respir Cell Mol Biol, 2003 29(6):669-76

[10]胡杨林,杨和平.呼吸疾病鉴别诊断与治疗学.北京:人民军医出版社,2007:275

[11]宫晓燕.呼吸病临床诊治.北京:科学技术文献出版社,2006:247

[12]刘又宁.呼吸系统疾病治疗学.北京:科学出版社,2005:642

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