胰腺占位性病变的诊断治疗

胰腺是人体最重要的器官之一,位于上腹腹膜后紧邻胃、十二指肠、肝、胆、脾。胰腺兼有内、外分泌功能,胰液中消化酶在食物消化过程中起重要作用,胰岛中内分泌细胞分泌高糖素、胰岛素、胃泌素等激素除了参与消化吸收物质之外,还负责调节全身生理机能。一、胰腺占位的分类由于胰腺深居腹膜后,除功能性

正文

胰腺是人体最重要的器官之一,位于上腹腹膜后紧邻胃、十二指肠、肝、胆、脾。胰腺兼有内、外分泌功能,胰液中消化酶在食物消化过程中起重要作用,胰岛中内分泌细胞分泌高糖素、胰岛素、胃泌素等激素除了参与消化吸收物质之外,还负责调节全身生理机能。

一、胰腺占位的分类

由于胰腺深居腹膜后,除功能性内分泌肿瘤有特异的临床表现外,胰腺占位性病变尤其是体积较小者大多无特异症状及体征,其发现往往依靠影像学检查,根据胰腺的占位性病变的形态可将其分为实性占位、囊性占位及囊实性占位三大类。此形态分类对于胰腺占位的鉴别诊断十分重要。

根据胰腺占位病变的来源及成因,胰腺占位性病变可以分为肿瘤性、炎症性及异位组织三大类。胰腺的肿瘤性占位包括胰腺的内分泌肿瘤、外分泌肿瘤及转移性肿瘤,其中外分泌肿瘤最为常见;肿瘤性占位根据组织来源又可分为上皮源性肿瘤和非上皮源性肿瘤。胰腺炎性占位较常见的是肿块型慢性胰腺炎,胰腺结核,假性囊肿等。异位组织较常见的有胰内副脾、局限性脂肪增生等。

另外,根据胰腺占位所处部位可以将胰腺占位病变分为胰头占位、胰颈占位、胰体尾占位及弥漫多发占位等等。胰腺占位所处部位及大小直接决定胰腺手术术式的选择。

二、胰腺肿瘤性占位

1.胰腺导管腺癌

胰腺导管腺癌即通常所称的胰腺癌,顾名思义来源于胰腺导管上皮(上皮来源),占原发胰腺肿瘤的70%左右,是最常见的胰腺外分泌恶性肿瘤,恶性程度高,预后差。近年来,胰腺癌在我国发病率明显升高,吸烟及高糖、高脂肪饮食被证明是胰腺癌的高危因素。约2/3的胰腺癌发生于胰头部,1/3位于胰体、胰尾,极少数呈弥漫结节状遍及全胰腺。

l 临床表现

早期胰腺癌缺乏特异症状及体征,较难发现。出现症状的胰腺癌往往已非早期,常见的临床有:①梗阻性黄疸一般出现在胰头部癌肿压迫或侵犯胰头段胆管时,故黄疸并非早期症状。胰头癌的黄疸多数呈进行性加重,约1/4不伴疼痛,常伴有皮肤瘙痒,贫血及出血倾向,患者小便颜色加深呈深黄色,大便颜色变浅、陶土便。由于胰头癌为胆道低位梗阻,黄疸者常于右上腹可触及肿大胆囊(Courvoisier征)。②持续性上腹或腰背部疼痛,是胰腺癌患者最常见的临床症状,约半数病人以此为首发症状,通常是肿瘤侵犯腹腔神经所致,此疼痛胰体尾部癌更为常见。疼痛亦可因为胰管胆管梗阻,内压升高所致,可于餐后加重。③明显消瘦,短期内体重下降超过10kg。④食欲不振,消化不良,脂肪泻,通常为肿瘤致胰腺外分泌功能不足,胰管梗阻,胰液排出不畅所致。⑤无明确发病因素的突发糖尿病或控制良好的糖尿病突然加重、自发性的胰腺炎(尤其是嗜烟者)和不明原因的血栓性静脉炎。

l 辅助检查

CA19-9,CA242,CA125,CEA等肿瘤标记物的检测对于是临床上常用的诊断胰腺癌的方法,有研究表明血清CA19-9的水平的高低和病期的早晚及预后相关,也是胰腺癌病人随访,判断病情进展的重要指标。胰腺癌患者治疗前CA19-9升高,治疗后降低但值得注意的是,在急慢性胰腺炎、胆系疾病,尤其是梗阻性黄疸伴有胆管炎症时CA19-9也可升高。另外,合并梗阻性黄疸的患者血生化检查表现为血清胆红素升高并以直接胆红素升高为主;血尿淀粉酶升高可见于由于胰管堵塞所致继发胰腺炎的患者。

影像学检查是诊断胰腺癌非常重要的手段。①超声 彩色多普勒超声具有简单,方便,无创,廉价等优点,是临床胰腺癌检查/筛查的首选手段,能够较准确的判断肿物的大小位置与血管的关系。超声检查胰腺癌常表现为低回声肿块,边界不清,肿块内部回声不均。但该检查对检查者的依赖程度较高,且由于胰腺位置较深,超声成像容易受肠气、肥胖和伪影所干扰,使得该检查的应用受到局限。内镜超声(EUS)可接近被检组织,相比其他检查更能检出小于2cm的病灶,并有较高的敏感性和特异性。超声造影通过静脉注射CO2微球造影剂,观察病变及周围正常胰腺的增强及退出,从而判断病灶性质,典型胰腺癌表现为晚增强,早退出,肿瘤内部增强不均,周边强,中心弱或不增强。有文献报道,超声造影对于胰腺实性肿物的诊断率于增强CT相近。②CT 由于CT较高的空间分辨率,目前它仍是胰腺癌诊断和病期判断的最常用方法。平扫时肿瘤与胰腺组织密度相近容易漏诊,故增强扫描是必要的。薄层CT动态增强扫描对于早期胰腺癌检出率可达80%,是目前最佳的影像检查手段。胰腺癌多数为乏血供肿瘤,增强扫描胰腺期胰腺实质明显强化,而肿瘤部位强化不明显是较为特征的表现。③MRI MR新技术的开发及联合应用提高了胰腺的显示效果,使MR的应用日渐增多。胰腺癌动态增强MR扫描的强化模式与CT类似。磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)利用相对静止的胆汁和胰液T2呈高信号成像,显示胰胆管形态、观察胰腺囊性占位病变、判断梗阻性黄疸的梗阻部位。因其无创,成功率高,并发症少,临床上已可替代ERCP检查。胰头癌常表现为扩张的胰管和胆管形成的“双管征”及梗阻部位截断的表现。④逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)是内镜下经十二指肠乳头逆行插管至胰胆管内实施造影。由于ERCP是一种有创检查、术后易出现胰腺炎等并发症,目前诊断性ERCP逐渐被MRCP所取代。但治疗性ERCP技术如十二指肠乳头括约肌切开、鼻胆管引流、内镜下支架置入等相对于手术来讲有微创、经济的优势。此外,胰液及胰胆管的细胞学检查,胰液的分子生物学检测及胰胆管腔内超声等新兴的诊断性技术仍须ERCP下进行,仍有助于胰腺疾病的诊断。⑤血管造影 胰腺癌为乏血供肿瘤,在血管造影时很少表现为肿瘤染色,多表现为间接征象:血管移位、受侵,管壁僵硬,管腔狭窄,甚至闭塞。血管造影并非胰腺癌的常规检查,临床常用于判断重要血管受侵情况以决定术式。⑥穿刺活检由于胰腺位置深在,血运丰富,给穿刺带来一定困难,原则上能够手术切除的癌肿不作穿刺。

l 治疗

(1) 手术治疗

根治性手术:由于早期胰腺癌缺乏特异症状,难以早期发现,加上胰腺癌恶性度高,病情进展快,故临床上手术切除率低(据报道,80%病人无手术切除机会),复发转移率高,而胰腺癌对放化疗不敏感,因此胰腺癌预后极差。根治性手术切除是唯一有可能达到治愈的治疗方法。如果患者一般情况允许,肿瘤局限,无远处转移及重要血管侵犯,应力争实施根治性手术切除。癌肿位于胰头部一般行胰十二指肠切除术(Whipple手术),切除胰头(肠系膜上静脉-门静脉右侧)、胆总管中下段、十二指肠,部分胃及近端空肠,再行胰肠、胆肠、胃肠吻合重建消化道;癌肿位于胰体尾部则选择胰体尾(肠系膜上静脉-门静脉右侧)+脾切除术;全胰腺切除应用于癌肿弥漫全胰腺。现在,胰头癌侵犯肠系膜上-门静脉,胰体尾癌侵犯腹腔干动脉已成为手术切除的相对禁忌症,血管外科技术的引入,使得胰十二指肠切除联合门静脉切除吻合(扩大的胰十二指肠切除术)成为可能,很多著名的胰腺中心报道了联合门静脉切除及吻合并不增加手术风险;胰体尾部癌侵犯包绕腹腔干血管,行Appleby手术于起始部离断腹腔干动脉,而后分别离断胃左及肝总动脉(保留肝固有及胃十二指肠动脉及其连接部,肝固有动脉血液由肠系膜上动脉经胃十二指肠动脉逆流供应),使受侵血管同癌肿一并切除。以上技术的应用提高了胰腺癌的手术切除率。对于合并梗阻性黄疸的病人是否需要术前胆道引流,胰十二指肠切除是否保留幽门(PPPD手术)以及是否进行扩大的淋巴结清扫,各方的观点尚不统一。胰瘘是胰腺手术后较常见的并发症,文献报道胰十二指肠手术后胰瘘发生率为6%~16%,不同的胰腺重建方法导管对粘膜,套入,捆绑,胰胃吻合乃至胰管内支架管,胰液外引流等方法相继问世以期减少胰瘘的发生,目前仍无法证实孰优孰劣,但吻合口的血运好坏是决定胰瘘发生的关键。随机前瞻对照的研究显示生长抑素未能降低胰瘘的发生。胃排空障碍亦是较为常见的并发症,表现为病人排气进食后恶心呕吐,胃肠造影显示胃内潴留,蠕动差或无蠕动,原因可能与内脏神经受损有关,多数病人经支持治疗于术后2~4周可自愈。全胰腺切除后需行终生胰岛素替代治疗。

姑息手术:胰头癌局部晚期或远处转移不能行根治性切除,尤其是合并梗阻性黄疸和/或消化道梗阻者是姑息手术的适应症,胆道内引流常用术式为胆管空肠Roux-en-Y吻合术,以解决胆道梗阻,消化道梗阻常以胃空肠吻合术解决。在病人未出现消化道梗阻前是否应同期行预防性胃空肠吻合,目前尚无定论,多数学者主张预防性空肠吻合,其理由是病人出现消化道梗阻时往往一般情况差,无法接受手术。胃间置胆囊空肠吻合术,为胆管空肠、胃空肠吻合的改良术式,此方法同时解决胆道及消化道梗阻,向比传统方法手术得到了简化。随着ERCP下鼻胆管、内支架,介入或超声、CT等影像引导下的PTCD(经皮肝穿刺胆道引流)及内支架置入等胆道内、外引流技术的开展,临床上应用于解决晚期胰腺癌或术前黄疸,相比手术而言经济、微创的优势不言而喻。腹腔神经丛无水酒精注射,阻滞内脏神经,可减轻晚期胰腺癌患者腹痛,常于手术探查发现无法根治性切除时施行。对于已经明确的晚期病例可行超声引导腹腔神经丛无水酒精注射,亦能取得一定疗效。另外,鉴于近年来胰十二指肠切除术手术死亡率明显下降,已逐渐成为很多医院的常规手术,而胰腺癌的放疗、化疗及免疫治疗有了可喜的进展,亦有文献报道姑息切除的疗效优于肿瘤未能切除的手术,结合其他辅助治疗的姑息切除术已逐渐成为治疗晚期胰腺癌的新的治疗策略。

(2) 放射治疗

放射治疗主要应用于胰腺癌术后的辅助治疗及不能手术切除病灶的姑息治疗,使肿瘤得到局部控制并起到止痛作用。

由于胰腺位置深在,三维适形放疗的控制率明显优于常规放疗,调强放疗能更好的提高肿瘤局部的放射剂量,能更有效的降低肿瘤周围放射敏感组织的剂量,特别是十二指肠的剂量,从而获得更高的局控率和较低的放射损伤。胰腺肿瘤的乏血供特征可能造成癌肿局部缺氧,影响放疗疗效,故放疗同时应用增敏剂(常用为吉西他滨)能够提高放疗疗效。美国MD. Anderson肿瘤中心报告快速剂量分割放疗(30Gy/2周,3Gy/次)联合吉西他宾应用于术前的新辅助治疗是一个很有希望的方案。目前认为新辅助治疗的优势在于其能够降低手术切缘的阳性率(尤其是肠系膜上动脉右侧与胰腺钩突相连部位),能够部分肿瘤降低获得切除,另有资料显示新辅助治疗降低胰漏发生的危险。

(3) 化学治疗

既往认为胰腺导管腺癌同其他消化道恶性肿瘤一样对化疗不敏感,随着新的化学药物以及化学药物联合应用新方案的不断推出,胰腺癌化学治疗的疗效有了可喜的进展。

吉西他宾(Gemcitabine)单药(Gemcitabine 1000mg/m2 iv gtt,D1,D8,D15,Q4W)应用于晚期胰腺癌患者能够取得近期疗效,改善生活质量,不延长总生存期。吉西他宾联合奥沙利铂(GEMOX方案 Gemcitabine 1000mg/m2 D1,Oxaliplatin 100mg/m2 D2,Q2W)应用于晚期胰腺癌姑息治疗,胰腺癌术后辅助治疗以及新辅助治疗均有文献报道。但多数学者认为,胰腺癌生物学行为差,病情进展较快,化学治疗有效率较低,故新辅助化疗不宜成为常规。

(4) 其他治疗

Erlotinib为EGFR酪氨酸激酶抑制剂,作为靶向治疗药物,联合Gemcitabine应用延长晚期胰腺癌病人中位生存3个月。

2.胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumors,PET)

胰腺内分泌肿瘤源于胰岛及胰腺腺泡及导管间的内分泌细胞,约占胰腺肿瘤的1%~2%,临床上根据是否伴有激素过度分泌产生的典型症状,将胰腺内分泌肿瘤分为功能性及非功能性两类。分泌不同激素的胰岛细胞发生肿瘤产生相应的较为特异的临床征候群,如胰岛素瘤(来源于胰岛B细胞)、胃泌素瘤(来源于胰岛G细胞)、胰高血糖素瘤(来源于胰岛A细胞)、血管活性肠肽瘤(来源于胰岛D1细胞)、生长抑素瘤(来源于胰岛D细胞)、类癌(来源于嗜铬细胞)等,因其临床症状相对特异诊断并不困难,而非功能性内分泌肿瘤因无特异症状(如来源于胰腺F细胞的胰多肽瘤),诊断相对困难。临床上以胰岛素瘤及胃泌素瘤最为常见,约占全部胰腺内分泌肿瘤的60%~70%。胰腺内分泌肿瘤也常和一些遗传综合症有关,包括多发性内分泌肿瘤I型(MEN-I)和von Hipple Lindau(vHL)病。胰岛细胞分布由胰尾向胰头部逐渐减少,故内分泌肿瘤更多见于胰体尾部。

l 临床表现

(1) 胰岛素瘤:典型的胰岛素瘤的临床症状为Whipple三联症:清晨空腹、饥饿或剧烈活动后出现突发低血糖精神症状,突然失去知觉、四肢抽搐、昏迷;发作时血糖低于2.78mmol/L;发作后灌服糖水或静脉注射高张葡萄糖溶液立即清醒。

(2) 胃泌素瘤:顽固性溃疡,症状严重,规范保守治疗较果不好,上消化道出血、溃疡穿孔、梗阻等并发症发生率在60%左右。10%的病人因大量胃液、胃酸分泌产生临床原因不明的腹泻。

(3) 胰高血糖素瘤:约半数病人出现迁移性红斑,表现为易受摩擦部位皮肤臀部、下肢等,皮损为红色稍隆起斑疹,逐渐向周围扩展,中心变暗出现水泡,水疱破溃结痂后愈合。30%左右病人表现为口角炎、舌炎。九成病人合并糖尿病,多数注意饮食可控制满意。半数以上的病人伴有体重减轻、贫血。少数病人表现为消化不良、恶心,静脉炎、静脉血栓形成。

(4) 生长抑素瘤:生长抑素除抑制生长激素分泌外,还抑制其他多种激素,主要是胃肠道、胰岛和垂体激素的分泌。故引起症状常为低胃酸、脂肪泻、胆石症、消化不良及轻度糖尿病等症状。

(5) 血管活性肠肽瘤:本病的最特征表现为水样腹泻伴有低钾,大便呈淡茶水样,日总量可达3000~10000ml,可由低钾引起乏力、嗜睡、恶心等症状,症状类似霍乱,称胰性霍乱。腹泻于禁食后72小时仍不缓解有诊断意义。部分病人伴有低胃酸、高磷低钙、糖耐量异常、阵发性皮肤潮红及荨麻疹。

(6) 非功能性胰岛细胞瘤:早期无症状,常因肿块增大至出现上腹部肿块和/或压迫症状而就诊发现。

l 辅助检查

胰腺内分泌肿瘤的辅助检查根据诊断目的分为定性及定位两大类。

(1) 定性检查:目前多数内分泌肿瘤分泌的激素都可行放射免疫法测定其血清中含量,此法对于内分泌肿瘤的诊断具有较高的准确性和特异性,部分激素并非持续分泌,故诊断时需结合临床症状、其他实验室检查、多次取样或结合必要的激发或抑制试验。

胰岛素瘤患者通常空腹血糖明显降低常低于3.89mmol/L,血胰岛素测定明显升高,胰岛素血糖比值IRI/G > 0.3。目前饥饿法等激发试验临床已较少应用。

胃泌素瘤患者血清胃泌素常高于正常值(100pg/ml)3倍以上,对于疑诊而胃泌素不高者可行激发试验(空腹静推10%葡萄糖酸钙100ml后3小时重复测定)确诊。激发试验亦有助于鉴别原发性胃窦部G细胞增生(激发试验后胃泌素无明显变化)。胃酸及胃液测定亦有利于诊断:胃液胃酸分泌明显增多,基础胃酸分泌量(BAO)与最大刺激后胃酸分泌量(MAO)比值大于0.6。消化道造影可见巨大、多发、高位溃疡等表现。

胰高血糖素瘤亦可行放免法测定血清胰高血糖素,常明显升高。实验室检查表现为贫血、血糖升高。

生长抑素瘤,血清基础生长抑素测定对诊断有意义,对于该项不高而疑似患者可进一步做激发试验:①甲苯磺酰丁脲(D860)激发试验:静脉注射甲苯磺酰丁脲后,有肿瘤存在者可因刺激生长抑素的释放,使血浆生长抑素水平明显升高,而无肿瘤者则不升高。②钙-五肽胃泌素试验(Calcium-Pentagastrine Test):本病病人在静脉注射葡萄糖酸钙和五肽胃泌素后3分钟,血浆中生长抑素水平可增加2倍,10分钟后逐渐恢复正常;该试验不能使正常人或胰腺腺癌病人血浆中生长抑素浓度增高。胃酸测定该病患者胃酸过少甚至无胃酸;血糖升高、糖耐量下降。

血管活性肠肽(VIP)的测定是诊断血管活性肠肽瘤的主要定性检查。腹泻通常引起电解质紊乱,低钾是最常见的表现。

(2) 定位检查:定位对于外科手术治疗具有指导意义,主要依靠影像学检查,B超、CT、MRI为常规的影像学检查手段,阳性者通常肿瘤具有完整的包膜,边界清,较小者为实质性,巨大者可因缺血产生中央囊性变。内镜超声(EUS)不受肠气干扰,较常规超声分辨率高,有利于更小病灶的发现。DSA血管造影的诊断率为60%~70%。对于常规影像学及血管造影均不能发现的病例,应考虑应用经皮经肝穿刺门静脉置管分段取血(PTPC)测定相应激素浓度判断肿瘤位置。文献报道血管造影联合PTPC定位肿瘤敏感性可达100%。

非功能性胰岛细胞瘤的影像学检查除了进行定位诊断外,还须注意与其他胰腺占位进行鉴别:区别于胰腺癌,非功能胰岛细胞瘤通常为富血供肿瘤动脉期显著强化,强于正常胰腺,多呈膨胀性生长,推挤周围结构,肿瘤界限清楚,很少侵犯血管、神经。当肿瘤较大时往往中心出现液化坏死,应注意与胰腺囊实性肿瘤鉴别。

l 治疗

(1) 手术治疗 手术切除是治愈胰内分泌肿瘤的唯一方式。胰内分泌肿瘤生物学行为良于外分泌肿瘤,且多有被膜,呈缓慢非浸润性生长,多可行手术摘除,手术可尽量保留正常胰腺,避免影响胰腺功能,单发较小肿瘤可选择局部剜除术,部分胰腺切除,保留脾脏的胰体尾切除、保留十二指肠的胰头切除等术式。病灶局部侵润可按胰腺癌处理。晚期病例已有远处转移者,行减瘤手术可缓解临床症状。术中超声检查对于病灶定位亦是一个有效手段。因一些胰腺内分泌肿瘤倾向多发,故术中B超检查及仔细的术中探查是十分必要的,以免遗留病灶。此外,有无转移灶是鉴别肿瘤良恶性的唯一依据,故术中应注意胰周淋巴结的清扫及活检。胃泌素瘤及MEN-I合并胃泌素瘤常为多发,且多为良性,完全摘除胰内病灶的可能甚小,传统的治疗方式为靶器官切除即全胃切除术,目前提倡行胰腺左侧次全切除及残除胰腺内的病灶摘除,全胃切除仅适于抗酸药难以控制之溃疡或急诊病例,如肿瘤不能切除或已有转移,可行迷走神经切断术。

(2) 化学治疗 化疗应用于手术切除不完全、术后仍有症状或复发的肿瘤,恶性不能切除和转移性肿瘤。链脲霉素(Streptozotocin),有抑制胰岛素分泌的作用,亦对胰岛细胞有毒性,联合5-Fu,可增强链脲霉素的疗效。

(3) 对症治疗 纠正手术前患者代谢紊乱、稳定病情以及晚期病人姑息对症治疗。H2受体阻滞剂及质子泵抑制剂应用于胃泌素瘤以减少胃酸分泌,缓解症状。奥曲肽(Octreotide acetate)能降低循环血液中VIP水平,用于血管活性肠肽瘤患者可以减少腹泻量,纠正电解质和酸碱平衡紊乱,高钙血症,缓解临床症状。

3.胰腺囊性肿瘤

胰腺囊性肿瘤(cystic tumor of the pancreas)是指一类胰管或腺泡组织上皮细胞增生致使分泌物潴留而发生的肿瘤性囊性病变。 常见的胰腺囊性肿瘤为胰腺囊腺瘤和囊腺癌、 胰腺实性假乳头肿瘤和胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤。

3.1 胰腺囊腺瘤和囊腺癌

胰腺囊腺瘤和囊腺癌属上皮源性肿瘤,约占所有胰腺囊性病变的10%~15%,囊腺癌约占胰腺恶性肿瘤的1%。Compagno等于1978年结合临床预后将其分为胰腺浆液性囊腺瘤(又称胰腺小囊性腺瘤)和胰腺黏液性囊腺瘤(又称胰腺大囊性腺瘤)两类,后者又分黏液性囊腺瘤和黏液性囊腺癌。

l 临床表现

(1) 浆液性囊腺瘤 发病者年龄多在60 岁以上,男女发病率相同。症状多无特异性,常诉上腹部不适甚或疼痛,囊肿较大时在上腹部可触及较大肿块,位于胰头部的囊肿压迫胆管时可出现黄疸,压迫胰管胰腺外分泌不良可致消化不良。文献报道1/10的病人有难以解释的消化道出血症状,可能是肿瘤压迫引起区域性门静脉高压症导致静脉曲张破裂出血。

(2) 黏液性囊腺瘤和囊腺癌 好发于中年女性,偶见年轻妇女,男女之比为1:9。囊腺癌病人的发病年龄高于囊腺瘤,平均60岁。病人一般情况良好,主要临床表现为中上腹或左上腹腹痛、腹胀、包块、恶心呕吐、食欲减退、体重减轻等,也有部分病人可无症状或仅在体检时发现;肿物压迫脾静脉可致脾肿大。囊腺癌黄疸发生率高于囊腺瘤,其发生率分别为28%和6%。

l 辅助检查

(1) 浆液性囊腺瘤 上消化道钡餐检查可显示十二指肠曲扩张或胃、结肠被推移的征象;B超和CT检查显示为多囊性肿物,可伴有实质性部分,有时呈中心强回声伴声影提示钙化;腹部平片中10%可见钙化;动脉造影显示囊肿区血管增多,较大血管被推移而发生移位,此可与无血运的胰腺假性囊肿和血运不丰富的胰腺癌肿相区别;ERCP检查显示胰腺导管与囊肿腔不相通,而70%的假性囊肿却显示胰腺导管与囊腔相通。大体病理,浆液性囊腺瘤多见于胰腺头部,肿物呈圆形结节状,包膜完整光滑,肿瘤直径平均为11(1~25)cm,切面为多房小囊或蜂窝状,每个囊腔小,直径<2cm,镜下,囊壁衬以扁平或立方上皮细胞,囊内为清亮液体,含丰富糖原,无黏液。浆液性囊腺癌极为罕见,确诊有赖于病理检查。

(2) 黏液性囊腺瘤和囊腺癌 黏液性囊腺瘤与囊腺癌在病理特征上有许多相同之处,且前者为癌前病变,同一囊肿内可同时有良性、恶性征象及二者变异区。腹部平片可见囊壁钙化斑点,B超和CT检查显示少数大囊伴部分实性,有时可见乳头状物突起,囊内有分隔,囊壁呈复杂高回声和高密度为钙化。实验室检查血清或囊内黏液癌胚抗原CEA值升高,则提示为囊腺癌。大体病理,肿瘤可位于胰腺各部位甚至全胰腺,多见于体尾部。肿瘤直径平均10cm,呈不规则圆形或分叶状,包膜较厚呈纤维化,表面有丰富怒张的静脉;由少数大囊组成,偶为孤立性囊肿,囊腔直径>2cm;镜下,囊壁由高柱状上皮细胞组成,有时呈乳头状,囊腔内含有蛋清样厚且浑浊黏液,有时呈棕色可含血液,不含糖原。所有胰腺黏液性囊腺瘤具高度潜在恶性,是癌前病变。 胰腺黏液性囊腺瘤的恶变过程一般较长,可达数年至数十年。因此,胰腺囊腺癌为低度恶性肿瘤。黏液性囊腺癌可继发于黏液性囊腺瘤,直径可达10~20cm,多呈囊实性改变,实性部分呈偏心性生长,可浸润胰周组织,囊壁不规则,后期可见胰周血管浸润及肝脏转移。

l 鉴别诊断

尚须注意的是胰腺囊腺瘤临床上常误诊为胰腺假性囊肿,需加以鉴别:①假性囊肿一般有典型胰腺炎或外伤史,囊腺瘤和囊腺癌则无;②B 超和CT扫描显示假性囊肿为单房,囊壁薄而光滑,而囊腺瘤和囊腺癌则为多房或囊内分隔现象,囊壁呈强回声和高密度,伴有实性部分;③ERCP显示假性囊肿多与胰管相通,而囊腺瘤和囊腺癌与胰管相通者少见;④血管造影显示假性囊肿无血管区和血管移位,而囊腺瘤和囊腺癌有丰富的血管网或周围有血管包绕;⑤假性囊肿50%~75%血清淀粉酶值升高,囊腺瘤和囊腺癌则正常;⑥胰腺假性囊肿囊内液淀粉酶值很高,囊腔内壁光滑,而囊腺瘤和囊腺癌囊内液淀粉酶含量低。

此外,来自卵巢,甚至乳腺和肾脏的转移癌也可以呈囊性改变,应结合病史予以鉴别。

l 治疗

(1) 浆液性囊腺瘤 如前述,本病为良性病变,手术切除全部瘤体可达治愈目的。对于诊断不能明确者,手术切除亦是诊断的重要手段。对老年或手术风险大的浆液性囊腺瘤病人且肿瘤<3cm者,如诊断明确可保守治疗,CT定期随访。

(2) 黏液性囊腺瘤及囊腺癌 黏液性囊腺瘤有潜在恶性倾向,Warshow等报道,40%~70%囊性肿瘤的被覆上皮有5%~98%的缺失, 而且仅65%的黏液性囊腺瘤被覆上皮含有黏液成分,此特点常导致冷冻甚至石蜡切片误诊他病。有学者指出黏液性囊腺瘤无一例是真正良性,因为肿瘤巨大,只有多处标本连续切片才反映整个病变的生物特性和本质。本病一经诊断应力争行完整的肿瘤切除,手术要尽量保证肿瘤完整切除,切除保证必要的切缘,根据肿瘤部位可选择胰十二指肠切除或胰体尾切除;行胰体尾切除时一般主张将脾同时切除;如肿瘤位于胰腺头颈部,可沿肿瘤包膜仔细剥离,避免损伤大胰管及大血管,也可行局部摘除保留十二指肠。本病手术治疗关键要防止误诊为假性胰腺囊肿而行囊肿内外引流。对于巨大肿瘤手术困难者不要轻易放弃手术切除,囊腺癌属低度恶性,瘤体即使较大而其发生转移仍然较晚,且好发于胰体尾,有完整的包膜并与邻近的胰腺组织有一疏松的间隙而易于分离,因此切除率高,切除后预后较好。

3.2 胰腺实性假乳头肿瘤(solid-pseudopapillary tumor of pancreas , SPT)

胰腺实性假乳头状瘤是一种罕见的低度恶性胰腺肿瘤,其组织来源尚不清楚。最早由Frantz描述,也被称为Frantz肿瘤。后来又有多种名称,如胰腺实性和囊性肿瘤、乳头状囊性肿瘤、乳头状上皮肿瘤等。SPT发病率低,占所有胰腺肿瘤的1%以下。近年来随着对SPT认识的深入,发现的病例数逐步增加。

l 临床表现

SPT 多发于年轻女性,偶发生于老年妇女和男性,恶性病例中以中老年病人为主。本病无特异临床症状,最常见的症状依次为腹部不适、腹胀、上腹部及腰背部疼痛,多为肿瘤增大所致压迫症状。有些病人无明显症状,于体检时偶然发现腹部肿块。肿瘤生长缓慢,并呈膨胀外生性生长,发生于胰头部即使很大,也很少出现梗阻性黄疸。肿瘤内出血常与消化道相通出现黑便、贫血,极少数肿瘤破裂出血可导致急腹症。

SPT属交界性肿瘤,多有包膜,以膨胀性生长为主,随着生长可发生恶变,侵犯并突破包膜,浸润周围组织、血管和器官等。其通过淋巴转移的可能性较小,主要通过血行转移,经肠系膜上静脉、门静脉首先转移到肝脏。

肿瘤包膜和瘤内出血是诊断SPTP的重要线索。

肿瘤可发生于胰腺的任何部位,其发生率依次为胰头部47.5%,胰尾部26.2%,胰体尾部8.2%,胰包膜和胰颈、体交界处各为3.3%,胰体部1.6%;9.8%可发生于胰腺外,其中大部分发生在腹膜后,少数发生在胃大弯及回肠壁,甚至有原发于肝脏的报道,推测这些少见部位的肿瘤可能来源于异位的胰腺组织。

l 辅助检查

SPT的B超、CT和MRI等影像学检查常无特征性表现,术前往往不易定性诊断。CT检查显示为胰腺囊实性肿瘤,边界清晰、包膜完整,肿瘤实性部分内部密度不均,内部出血坏死及囊变区,肿块内及包膜有钙化,增强后明显强化;MRI检查显示肿瘤内有分层现象;内镜超声除可了解肿瘤与胃、胰腺的关系和定位外,尚表现为不规则、厚壁的囊实性肿瘤,并可有高回声的钙化环,结合临床发病为年轻女性则可高度怀疑为SPT。术前定性诊断主要依赖穿刺活检。

病理学检查是确诊SPT的主要根据,其基本结构为细胞丰富的实性巢,有丰富的小血管。细胞围绕小血管排列,而稍稍远离血管的细胞则出现变性,呈现出假乳头状结构(此为病理诊断的重要标志),虽可有胞质内空泡出现,但无真正的腺腔。肿瘤细胞胞质一般为中等量、嗜酸性,胞质内常有嗜酸性透明小球,这些小球常在邻近的瘤细胞中成簇出现。瘤细胞核大小相对比较一致,常有纵沟。出现神经周或血管浸润、明显的核异形性、坏死和核分裂可作为恶性指征,即使无上述指征,也还是将其视为交界性肿瘤为宜。免疫组化多数肿瘤表达AAT、ACT、NSE、Vim;部分表达Syn、CgA、PR;而ER、S-100、EMA则阴性。

l 鉴别诊断

该肿瘤需与有囊实性表现的肿瘤如胰腺浆液性囊腺瘤和胰腺黏液性囊腺瘤、无功能性胰岛细胞瘤、胰母细胞瘤、有钙化的胰腺出血性假囊肿、畸胎瘤及罕见的胰腺结核等相鉴别。胰腺浆液性囊腺瘤或黏液性腺瘤为单房或多房,可见纤维条索间隔呈放射状或蜂窝状排列,CT平扫时呈低密度,囊内有分隔,有时肿瘤壁不均或见结节突入囊内并有囊壁壳状钙化,这些均有别于SPT。无功能性胰岛细胞瘤虽发生于中年以上的人群,但无女性发病倾向,由于不引起内分泌症状,发现时往往瘤体较大,可表现出肿块中心坏死囊变出现钙化,恶性者肝内可有转移,这些表现易与SPT混淆,有时需手术病理和免疫组化染色检查予以证实。发生在儿童的SPT需与胰母细胞瘤鉴别,后者多在7岁左右发病,无性别差异,由于中央坏死,病理检查可见囊性成分,其比SPT更有侵袭性,常伴有肝脏转移。胰腺的假性囊肿临床上可有胰腺炎、外伤或饮酒史,囊壁薄且均匀,偶见周边钙化,ERCP显示约70%与胰管相通,血清和囊内液淀粉酶值大多升高。胰腺结核十分少见,可发生于胰腺的任何部位,以胰头颈部较多见,由于结核脓肿形成,B超和CT显示为囊实性占位,常被误诊为其他胰腺囊实性肿瘤,但该类病人临床有结核病史或结核中毒症状,可伴有腹腔淋巴结肿大,抗痨治疗有效。

l 治疗

手术切除是治愈SPT的惟一方法,术后预后良好。肿瘤在肉眼上常有明显边界,肿瘤大小并不决定其可切除性。85 %的实性假乳头状瘤局限在胰腺中,10 %~15 %的患者存在肝脏或腹腔转移,但肿瘤转移并非预后不良的标志,即使肿瘤仅被部分切除,大部分患者也能获得5 年以上的生存时间。具体术式需根据术中探查结果及肿瘤是否为恶性而定:①局部肿瘤切除术 适用于肿瘤包膜完整、位于胰腺表面,甚至肿瘤大部分位于胰腺外,向外生长形成外生性肿瘤,无侵犯邻近大血管或脏器,与周围组织界限清楚、较易剥离,冷冻切片未发现异形恶性细胞或确诊为SPT者。沿肿瘤包膜解剖、游离,紧邻胰腺的肿瘤蒂部或根部应仔细解剖以完整切除之,避免肿瘤残留及损伤胰腺组织。②胰腺节段切除术 适用于肿瘤大部分位于胰腺实质组织中,有的肿瘤虽不大,但位于胰腺实质内;肿瘤邻近胰管及血管,剥离时易损伤胰腺及其胰管,易造成术后并发症者。手术重点在于分离肿瘤显露胰腺组织后,不沿肿瘤包膜解剖,而行包括肿块在内的胰腺节段切除术,即使肿瘤位于头颈部者也可实施该术式,近端胰头残端关闭,远侧胰腺残端则与空肠行Roux-en-Y吻合术。③肿瘤扩大切除术 胰十二指肠切除术的适应证为肿块位于胰头和(或)胰颈部并包裹胰管,尤其具有侵袭性特征者。术中要注意门静脉或肠系膜上血管由于肿瘤缓慢挤压而致其产生扭曲延长,以致肿瘤切除后发生扭曲梗阻,此时应切除一段血管以保证血流通畅。位于胰体尾的肿瘤行胰体尾切除,一般合并切除脾脏。Washinton认为,由于胰腺实性假乳头状瘤是一种低度恶性肿瘤,进行门静脉或胰腺周围动脉切除和重建后,患者仍能获得良好的预后,因此主张尽量行根治性手术。SPT局部浸润、远处肝局限转移及复发性SPT均不应成为手术禁忌证,应积极切除肿瘤和肿瘤侵犯的组织、器官以及远处转移灶,即可达到根治效果,并能获得良好预后,过多的淋巴结清扫并无必要。

由于SPT 的手术切除率很高,因此仅有少数患者接受辅助治疗。目前已经尝试过多种化疗方案,但尚未发现患者对化疗有任何反应。进行放疗治疗的患者更少,而且很少表现出治疗反应。

3.3 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm , IPMN)

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤是近几年被认识的一种胰腺囊性肿瘤,1982年首先由日本Takagi等报道。根据肿瘤起源不同,通常将胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤分为3种类型:(1)主胰管型:主胰管扩张而肿瘤主要存在于主胰管,常位于胰头部,从胰头部向其余部位播散;(2)分支胰管型:分支胰管扩张,肿瘤不存在于主胰管;(3)混合型:肿瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管。1996年日本胰腺学会从病理学上将产黏液胰腺肿瘤分为增生型、腺瘤型和腺癌型。同年,WHO从组织学上将其分为导管内乳头状黏液瘤、交界性和导管内乳头状黏液癌。当肿瘤与主胰管相通且引起扩张时,某些黏液囊性瘤、黏液囊性瘤伴有中度不典型增生、黏液非囊性癌和黏液囊性癌也包括在产黏液胰腺肿瘤内。

l 临床表现

IPMN好发于70 ~80岁,无男女性别差异。IPMN患者常因胰管堵塞出现反复发作的胰腺炎样疼痛,并常有乏力、纳差、脂肪泻、糖尿病和体重减轻,此症状多见于主胰管型;分支胰管型IPMN 病人大部分无症状,常因其他原因行CT或B超检查时才被发现,少部分病人可表现为腹痛、胰腺炎或黄疸。

l 辅助检查

实验室检查因IPMN病人可能合并胰腺炎伴随或不伴血淀粉酶增高,血清肿瘤标记物如CEA、CA19-9及胰液细胞学检查对组织学诊断或浸润的程度价值不大,尽管这些标记物的特异性相当好,CEA为91%,CA19-9为82%,但敏感性不满意,分别为27%和48%。

影像学检查螺旋CT能提供精确的分型、部位和肿瘤范围的信息。ERCP是主要的诊断方法,主胰管型IPMN典型的ERCP显示十二指肠乳头肿大,开口扩张,有大量黏液从乳头口流出,主胰管扩张和造影剂充盈缺损,约20%的病例ERCP中发现凸起乳头内扩张的胰管排泌黏液。主胰管型IPMN中胰管成像显示典型的扩张胰管,伴有肿瘤结节或浓厚黏液形成的充盈缺损。ERCP时可行胆汁和胰液细胞学检查。胰管镜检查确定充盈缺损是否由肿瘤引起,并能发现胰管造影可能遗漏的小结节。MRCP可无创评估胆道和胰管,其对于检测分支型IPMN与主胰管间是否存在小交通更为敏感。EUS导引下细针穿刺有助于诊断。

IPMN起源于胰管上皮,产生大量黏蛋白,乳头突起为一常见病理特征。IPMN包括广泛的组织病理发现,如增生、腺瘤、不典型增生、原位癌、浸润及晚期癌等。对某些病人的病理诊断(如肿瘤或增生、良性或恶性)常很困难,特别是在HE染色标本上。形态学发现,肿瘤囊壁有结节、主胰管直径>1.5cm、分支胰管型肿瘤直径>3.0cm者有高度恶性的可能。IPMN 倾向于胰管内播散,而且扩张的胰管由乳头状肿瘤上皮覆盖。

l 鉴别诊断

IPMN 应与黏液性囊腺瘤或囊腺癌相鉴别,二者相同点为:1. 肿瘤均起源于胰管上皮;2. 均产生大量黏蛋白;3. 乳头突起为一常见病理特征。不同点为:IPMN多见于胰腺头部,以胰管扩张为特征;而黏液性囊腺瘤或囊腺癌常见于50岁左右的女性,以胰腺体尾部多见,形状通常大而圆,周围完全由纤维组织包围,与胰管不相通。由此认为它们是两种不同类型的肿瘤。

l 治疗

(1) 手术治疗 IPMN的治疗主要依赖手术切除。其他胰腺肿瘤从术前检查就可准确定位肿瘤并制定相应的胰腺切除量,如胰十二指肠切除、远端胰腺切除或中段胰腺切除。但IPMN的情况不同,术前检查显示主胰管有不同程度和不同部位的扩张,但导管内的肿块常微小而不能检测到。由于过度分泌黏液,肿瘤近、远侧的胰管都会扩张,使定位困难,而且肿瘤可沿胰管发生肉眼未见的播散,因此尽管根据术前检查确定原发病灶并制定初步手术方案,但仍会因术中发现而改变手术计划。术中超声可以提供更多信息,但术中冷冻病理检查胰腺的切缘更为重要,因IPMN 常沿胰管播散而形成肉眼看不见的肿块,所以排除胰腺切缘有否肿瘤存在可防止肿瘤残留。为了减少手术时间,可在切除整个标本前从胰尾开始每隔3~4mm用手术刀片(电刀会使病理切片诊断困难)切取标本作冷冻切片,如切缘阳性则再往头部方向数厘米切取标本获得新的切缘,直至切缘阴性,这样有可能会导致行全胰腺切除术。由于导管内上皮剥脱在病理中也不罕见,去上皮化不应被认为是切缘“阴性”,因为复发常发生在此部位。如存在扩张的胰管,应用术中胰管镜可检查残留胰腺的胰管系统,可能会发现肉眼可见的“跳跃式”病灶,这些“跳跃式”病灶也是术中切缘阴性的IPMN 病例复发的原因。可将腹腔镜下胆道镜作为胰管镜检查,其管径细,可以进入4mm的胰管。

由于术中可能改变或扩大切除范围,术前评估手术风险和全胰腺切除的后果很重要,且需个体化处理。全胰腺切除术可能适合年轻、癌肿位于胰头部并向体部和尾部扩展的IPMN病人;不适合老年、仅1个腺瘤或有边界的肿瘤,即使是切缘阳性者。

与良性IPMN 肿瘤比较,恶性IPMN 肿瘤直径更大、实性部分比例更大、黄疸发生率更高,或有新近发生的糖尿病或脂肪泻。如术前检查和临床表现不倾向于恶性,术中应考虑较保守的方案,如中段胰腺切除或保留脾脏的远端胰腺切除术。

能切除的IPMN术后预后相对较好,所有病人的中位生存期超过10年;原位癌病人的生存率与腺瘤或有边界的肿瘤相似。尽管浸润性癌的病人预后相对较差,其中位生存期仍超过5年。因此,IPMN手术切除率要高于浸润性导管癌,预后也较好。

(2) ERCP 对于IPMN病人ERCP除具诊断意义外,在部分远端胆管梗阻、黄疸病人中,如不能马上手术,可在ERCP下先行临时性胆道支架。如肿瘤无法切除或无手术条件者,可行永久性胆道支架,作为姑息减症治疗。

4.胰腺腺泡细胞癌

胰腺腺泡细胞癌占胰腺外分泌肿瘤的1%~2%,多见于老年男性,临床表现常无特异性,多发生于胰头部。肿瘤形态上与PET相似,但生物学行为与胰腺导管腺癌相似,具有高度侵袭性,故需与这两种肿瘤鉴别。此类肿瘤细胞呈多角形,圆形或低柱状,核圆,常位于基底部,瘤细胞排列成腺泡状或条索状,胞质强嗜酸性,电镜和免疫组化染色均显示瘤细胞的腺泡细胞特征。

5.胰母细胞瘤(pancreatoblastoma , PBL)

PBL常见于幼年男性,大多无特殊症状,多以腹块就诊,其中37%已有肝、脾、肺或局部淋巴转移。约25%~55%的患者伴甲胎蛋白(AFP)升高,B超、CT可见腹部有分界的低回声、实质性、分叶状肿块。组织学特征性结构为鳞状上皮岛,免疫组化显示肿瘤有腺泡、内分泌和导管分化的证据,胰酶、内分泌标记物和CEA均阳性。需与SPTP、腺泡细胞癌和PET等鉴别。

6.原发性胰腺淋巴瘤(primary pancreatic lymphoma , PPL)

PPL起源于胰腺组织或胰周淋巴组织浸润胰腺,无远处淋巴结转移,无肝浸润。临床症状和体征均无特异性,以上腹痛和腹块最为常见。部分患者CA19-9可升高,临床和影像学检查均不易和胰腺癌鉴别。一般情况下,PPL即使存在胰管浸润,也没有胰管的明显扩张,而胰腺导管癌MRCP检查可见近端胰管狭窄、远端胰管扩张的特征表现。对于以胰腺肿块为主要特征的系统性淋巴瘤患者应作全身淋巴结、胸腹水细胞学检查。特殊病例按淋巴瘤作诊断性治疗可能有助于诊断,甚至挽救病人的生命。此外,PPL尚需与自身免疫性胰腺炎和胰腺结核鉴别。

7.胰腺转移瘤

胰腺转移瘤多数为单发,也可以多发或呈弥漫性,原发瘤可以为肾癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、软组织肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。胰腺CT可见转移瘤多呈圆形或卵圆形,也有分叶状的,边界清楚,边缘不连续;增强后,大多数肿瘤明显强化,强化不均一。然而,仍有20%左右的肿瘤显示为等密度或低密度,有些肿瘤内含囊性成分,或以囊性为主。应结合病史与其他胰腺肿瘤相鉴别。

8.胰腺间质瘤

胰腺间质瘤极为罕见,缺乏特异性的临床表现。生长迅速者可呈囊性变。血管丰富和区域淋巴结转移少见,是该肿瘤区别于胰腺癌的两个影像学特点。病理学检查,镜下见肿瘤已梭形细胞为主,恶性间质瘤细胞有不同程度的异型性,可见核分裂相,结合CD117等胃肠间质瘤的特征性标记物即可确诊。

三、胰腺炎症性占位

1.肿块型慢性胰腺炎

肿块型慢性胰腺炎是一种特殊类型的胰腺炎,多呈隐匿发病,以胰头部常见,约占我院胰头切除病例的1%~2%。其影像学征象和质地可酷似胰头癌,诊断十分困难,即使冰冻切片检查有时也难以做出鉴别。对于此类病例,宁可选择手术切除,以避免漏诊胰腺癌造成不良后果。术前B超、CT、MRI和ERCP检查中如发现伴有远侧胰管不规则扩张、结石和假性囊肿形成,结合饮酒史和炎症史有助于判断。胰液脱落细胞学检查和基因突变检测虽有助判断,但由于检测率低、成本高,不能广泛应用。正电子发射计算机断层扫描有助于与胰头癌鉴别,其敏感性和特异性分别为94%和88%,有条件者可运用。根据北京协和医院和我们的经验,血清肿瘤标记物CA19-9、CEA、CA125、CA50和CA242的联合检测有助于鉴别诊断。术前各种导引方式下细针穿刺细胞学检查或术中冰冻切片检查,如找到癌细胞即判断为胰头癌,但阴性结果不能排除恶性病变,多点穿刺、粗针或楔形切取活检有助于鉴别。各种基因诊断目前仍不能用于临床。

2.胰腺结核

随着耐药结核菌和各种免疫缺陷人群(如艾滋病和器官移植患者)的增多,近年来国内外有关此病的报道有所增多。起病缓慢而隐匿,病程较长,临床症状和体征无特异性。部分患者可有肺、腹腔或其他脏器结核病史。文献报道70%的胰腺结核患者红细胞沉降率(ESR)增高,伴不同程度的贫血,影像学检查多不能与胰腺癌鉴别。中青年胰腺实性占位性病变,若影像学检查发现胰腺或胰周淋巴结钙化,CA19-9等肿瘤标记物正常,ESR增高,伴有发热、乏力和消瘦等症状或有结核病史者,需高度警惕胰腺结核。B超或CT引导下穿刺涂片,或腹腔镜下诊断性检查,若抗酸染色发现抗酸杆菌者,即可做出诊断。无上述征象或不能明确诊断者,可行剖腹探查术做病理检查以明确诊断。

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