两例儿童马尔尼菲青霉菌感染的临床和病理分析

两例儿童马尔尼菲青霉菌感染的临床和病理分析(附文献复习)广州市儿童医院 邓力 张美德 曾强 叶启慈 江文辉 余嘉璐关键词:马尔尼菲青霉菌 儿童 免疫缺陷摘要:目的:探讨儿童马尔尼菲青霉菌感染的临床特点和病理特征。方法:1)以淋巴结活检和尸体解剖的肺、肝、脾、淋巴结的病理片中观察真

正文

两例儿童马尔尼菲青霉菌感染的临床和病理分析(附文献复习)

广州市儿童医院 邓力 张美德 曾强 叶启慈 江文辉 余嘉璐

关键词:马尔尼菲青霉菌 儿童 免疫缺陷

摘要:目的:探讨儿童马尔尼菲青霉菌感染的临床特点和病理特征。方法:1)以淋巴结活检和尸体解剖的肺、肝、脾、淋巴结的病理片中观察真菌的形态。2)用酶免疫法和免疫印迹法检测例1患者血清HIV抗体。3)用流速细胞仪检测例1患儿的CD3、CD4、CD8和CD15+56。结果:例2播散型的死亡患儿的尸体解剖肝、脾、淋巴结和双肺中均发现青霉菌的典型的腊肠状细胞和桑葚小体。例1患儿的CD4显著降低,HIV—ELISA、免疫印迹法检测阳性。该患儿的淋巴结活检的也可见马尔尼菲青霉菌的腊肠状细胞和桑葚小体,以此确诊。播散型的死亡患者有发热,体重不升,贫血和肝脾肿大。而例1艾滋病合并马尔尼菲青霉菌患者主要是以发热和全身淋巴结肿大为特征。结论:儿童马尔尼菲青霉菌感染是机会性感染,主要继发于先天性免疫缺陷和AIDS病,早期诊断、早期治疗,对预后的影响很大。应用两性霉素B、伊曲康唑治疗有效。

[Key words] Penicillium marneffei; children; immunodeficiency

Clinical and pathological analysis of Penicillium marneffei infection in children, report of two cases

DENG Li, ZENG Qiang, ZHANG Meide, JIANG Wenhui, YE Qici, YU Jialu

Guangzhou Children’s Hospital, Guangzhou510120, China,

[Abstract] Objective To explore the clinical and pathologic features of Penicillium marneffei infection in children. Methods Morphology of the pathogenic fungus in both autopsy specimens of lung, liver, spleen, lymph nodes and biopsy specimens of lymph nodes were observed. The HIV antibody in serum was assayed by both enzyme immunoassay (EIA) and Western immunoblot (WIB) methods. Subsets of blood T lymphocytes of CD3, CD4, CD8 and CD15+56 in the patient with HIV infection were detected by flow cytometer. Results The typical sausage-like cell and mulberry body of Penicillium marneffei infection were found in the autopsy specimens of lung, liver, spleen, lymph nodes in the body of the disseminated case; they were also found in the biopsy specimens of lymph nodes in the other child associated with AIDS. The child with disseminated Penicillium marneffei infection had fever, weight loss, anemia and hepatosplenomegaly, and he was finally dead. The other child associated with AIDS had fever and general lymphadenectasis. Conclusion Penicillium marneffei infection in children is an opportunistic infection, which is usually secondary to congenital immunodeficiency and AIDS. Early diagnosis and early treatment are very important to its prognosis.

马尔尼菲青霉菌是由Capponi和Segretein于1956~1959年发现并命名的。而自然感染的首例报道是Disalvo1973年在美国发现了一个何杰金氏病的合并脾局部感染的患者,此患者是从越南回美国的外交官,我国的首次报道的病例是广西邓卓霖教授1984年8例报道⑴。后陆续在国内外都有报道,主要是东南亚,尤其是泰国有上千例报道且大部分都是艾滋病的合并症[2]。而国内在广西、广东、湖南、香港共有几十例的报道。由于此病是新发现病种,文献较少,许多医务人员对此病缺乏认识,常造成误诊,引起病人的死亡。马尔尼菲青霉菌感染在儿科较少见,主要是发生在免疫缺陷和AIDS的患儿,现将本院的两例典型的病例报道如下:

一、病例资料

病例1:宋某某,男,6y6m,江西人,入院日期:2003年5月7日,住院号:431842

因反复高热15天,咳嗽13天入院。缘患儿于15天前天始发热,初为39℃,发热前有寒战,四肢冰冷,渐体温上升,自予物理降温后渐热退,13天前有咳嗽,以连声咳为主,咳声浊,痰粘难咯出,近10天热峰升高至42℃,寒战明显,无抽搐,曾多次于本院就诊,给予:“比奇尔,复方毛冬青,莨菪合剂,安痛定”等治疗,体温可降解,多于每天下午或傍晚复升至高峰,为进一步诊治收住入院,起病以来,无鼻塞流涕,时有咽痛,无气促喘息,无皮疹,无关节疼痛,精神尚好,胃纳一般,大小便正常,否认和非典型肺炎病人接触史。G2P2,足月,顺产,按时预防接种,:未发现药物及其它过敏史,否认急性传染病及传染病接触史,自幼体弱,常易患“肺炎”。父母及哥哥身体健康。体格检查:T38.2℃,呼吸30次/分,脉搏110次/分,血压90/60mmhg,体重19kg,神清,精神如常,表情呈急病容,营养中等,发育状态正常,皮肤色泽红润,头部、四肢灼热,皮肤弹性中等,皮下脂肪中等,无皮疹。淋巴腺:颈、锁骨上,数个1.5×1.5cm大小,柔软,联结成球,可移动,压痛。咽充血,扁桃腺肿大Ⅰ度充血,表面有白苔覆盖,心率110次/分,律整,有力无杂音,双肺呼吸音粗闻及痰鸣音,腹壁柔软,肝脏肋下未可触及,脾脏肋下不可触知,肠蠕动音正常,腹股沟、肛门正常,四肢、脊柱正常,膝反射正常。Blood-Rt(4/5)WBC7.3G/L。N70/30。BG“O”。胸片:(403103)支气管炎7/5 WBC:5.4G/L。N:81%。L:17%。RBC:2.98。Hb:83g/L。Plt:360G/L, 肝功能:ALT:10u/L。AST:32u/L。AST/ALT:3.2。GGT:55u/L。TP:68G/L。ALB:36.9G/L。GLO:31.1G/L。A/G:1.2。CK:131u/L。CK-MB:2u/L。LDH:64u/L。IgG:13.5G/L。IgA:3.36G/L。C3:1.34。C4:0.25G/L。血沉:110mm/h。CRP:26.5MG/L。CP-IgM阴性。MP-IgM:1:40阴性。肥达氏阴性,外斐氏:OX21/40阳性,OX191/40阳性,OXK1/80阳性。嗜异性凝集:阴性,分枝杆菌-IgM、IgG阴性,EBV-IgA、IgM阳性,血培养阳性。涂片找抗酸杆菌(—)。8/5 大便常规;正常,心电图:窦性心动过速,大致正常心电图。 胸片:肺部感染,建议CT检查,排除左侧肺门淋巴结核。WBC:7.3G/L。N:73%。L:26%。RBC:3.44。Hb:93g/L10/5 心脏彩超:心动图未见异常。11/5 腹腔内未见异常包块回声,肝胆脾未见异常。WBC:3.9G/L。N:84%。L:16%。HGB:82g/L。RBC:3.07。大便查到真菌9/5、13/5 咽拭子涂片有真菌,血培养无真菌生长。13/5 骨髓片:符合感染性骨髓象。15/5 胸间CT平扫+增强扫描。纵隔多发淋巴结肿大,淋巴瘤可能,建议活检定性。19/5 CRP:27.4MG/L,血沉:95mm/h。ALT:7u/L,AST:35u/L,AST/ALT:5.0u/L,TP:39.8G/L,ALB:318G/L,G/L:28G/L,A/G:1.1。BUN:1.43mmol/L,UA:77mmol/L,LRE:32mmol/L,BUN/CRE:45,ASO:23.5Iu/ml,CK:20u/L,CR-MB:15U/L,LDH:345u/L。22/5 CD3:73.5% (72±9%),CD4:1.1%(43±9%),CD8:28.0%(30±9%),CD16+56:18.4%(14.1%)。

15/5 、22/5 病理:镜下所见,见大量泡沫状组织细胞增生,细胞浆内吞噬大量圆形,卵圆形或腊肠形找兰色微小物质,油镜下见明显横壁,这些微小物质呈桑葚小体或散在排列,血管腔内见少量菌丝,(图1)此外,见灶性坏死,未见淋巴滤泡形成。病理诊断:马尔尼菲青霉素病性淋巴结肉芽肿。

22/5HIV—ELISA、免疫印迹法检测阳性。

入院后应用青霉素、利福平、治疗无效,后用伊曲康唑治疗3天体温逐渐下降至正常。

病例2:男,1y,南海人,2002-8-12至18号住院,因发热5天,排尿哭闹3天入院。患儿于入院5天前开始发热39.5℃,无寒战抽搐,无咳,少涕,以退热药可降至正常(用药不详),6-12h后反复,如此反复5天,3天前开始出现排尿哭闹不安,拒排小便,尿频,每次尿量少,尿黄,未见脓尿血尿,无腹胀、呕吐,无颜面四肢水肿,无皮疹,昨到连州市妇幼保健院诊治,查尿常规:CFU+++,未治疗,今到我院门诊拟:泌感“收入院,起病后纳可,大便正常。G1P1,9月顺产,3.2kg,发育无特殊,按时预防接种。过去史:新生儿败血症。PE:神清,精神营养如常,左腋下见一约4×3cm大肿块,质软,无压痛,头部未见异常,前囟0.5×0.5,瞳孔眼鼻正常,咽充血,扁桃体正常,胸部正常,双肺音清叩诊清音,腹软不胀,肝大肋下3cm软,脾未及,外生殖器、肛门、四肢正常,未引出病理神经反射。外院尿常规:CFV+++,我院门诊血常规:WBC:23.4G/L,N/L:70/27,Hb:94g/L,血型:AB。12/8 血常规:WBC:10.7×109/L,嗜酸3%,带状1%,多核58%,L38%,RBC3.84×1012/L,HGB88g/L,网织1.3%,PLT185。 中段尿培养:白色念珠菌。腹平片未见阳性结石影。14/8 X光片:胸腹正位片+透视:双肺纹理增粗,模糊,右心缘旁见片状致密影,(约在右下肺叶后基底段)心膈(—),右侧第8、9、10前后肋交界处骨皮质中断,右侧第8、9肋可见少量骨痂形成,腹部未见异常X线征。 心电图:窦性心动过速,180次/分,ST—T正常。大便正常WBC:12.1×109/L,嗜酸6%,带状4%,多核57%,L38%,单核2%,RBC3.96×1012/L,HGB93g/L,PLT139×109/L。 WBC:20.9×109/L,幼稚10,带状25,多核31,L25,大单核3%,网织0.3%,中性粒细胞部分有中毒颗粒,。RBC3.05×1012/L,HGB71g/L,PLT24×109/L。12/8 小便常规:LEU25/wl,胆红素17umo/L,余正常。血气分析:PH 7.384,PCO2 3.4,PO2 13.1。电解质:Na 125.7,K 5.59,Cl 100.5,Ca++ 0.92,GLu 5.0。BE -9.6,H CO3— 15.6mmol/h12/8 血培养:无。尿培养:支原体(—),人型解脲支原体(—)。尿培养无细菌生长。高铁血红蛋白还原率80%。凝血五项:PIP、P、PT、APTT、TT 27.85(10.9~7.5s),红细胞G6PD/GPGD酶活性比值1:4。乙肝两对半正常,CMV-IgM阳性,HSVⅠⅡ-IgM阴性,EBV-IgM阳性,EBV-IgA阴性。铁蛋白437.0(18-370),ZPP3.23umol/L(0.39-0.97umol/L),CP-IgM(—),CRP 59.1,ESR 13mm/h,MP-IgM(—)。ALT:108,AST:334,AST/ALT:3.1,GGT:330,TP:54.7,ALB:27.3,GLO:27.4,A/G:1.0,CK:39,CKMB:—35,LDH:572。18/8 腹部B超:腹水。15/5 胸部:(2979)左腋下液性包块(脓肿?)。14/8 B超:肝大,肝内弥漫性病变。脾大。肝门腹膜后淋巴结肿大。泌尿系未见异常。治疗:头孢曲松钠,肌苷,碱酸氢钠片,非那根片,维乐生,新青Ⅱ,肝太乐。入院后一直发热,锯齿状,18号起排3次血便,反应差,颜面腹部可见少量紫癜,中度至重度贫血貌,气促70次/分,干罗音,HR130次/分,肝4cm,脾1cm,腹水。18/8消化道出血,3:30Pm口吐大量鲜红血,出现抽搐,心脏停止。

病理解剖的结果:男婴尸体,发育正常,剖开胸膜腔见内脏位置正常,双肺表面呈暗红色,可见大小不等灰黄病灶突出于肺表面,约3× 2 ×2cm、2 ×2× 1cm与周围分界清,肺切面也可见;肝、脾、淋巴结均见上述病灶;腹腔内脏其它器官未见明显病变;显微镜下:双肺、肝、脾、淋巴结均见大小不等的凝固性坏死灶,灶内见大量巨噬细胞,胞浆内吞噬大量圆形、椭圆形浅蓝色微小物质,有些还散在坏死病灶中或在血管中生长(图2),特殊染色:PAS染色,油镜观察,发现此细小物质直径约为3μm ,呈桑葚小体,腊肠状并有横隔壁(图3)肺组织电子显微镜观察:见肺组织内卵圆形的真菌样结构,长9.8μm,直径3.8μm ,高倍5.7μm (图4);胸腺慢性退化。

讨论:

本文两例病例病理结果,给我们的诊断提供了很重要的依据,尤其是病例1,由于病理的诊断引出的临床进一步的检查,这对于临床的确诊帮助是很大的。青霉菌病在病理上的特异性就是病理组织切片中可以见到桑葚小体和腊肠状并有横隔壁的细小物质,这在国内外都有许多的报道[3][4][5],但值得注意的是,国外有人用细针做淋巴结活检和培养来确诊此病和艾滋病[6][7],这不失是一个好的方法,其有创伤性小,可多部位的同时检查,操作简单易行等优点。在国内外还有人将细针活检用于穿刺一些不易活检的淋巴结如:肺门旁淋巴结,以帮助诊断肿瘤和淋巴结结核。但这种方法可能也会有一定的局限性,一是活检的操作者熟练程度对活检的阳性率有一定的影响,二是活检的部位很小,如果不是整个的淋巴结都有问题,那就可能出现假阳性的结果。所以,在临床实践的过程中,外科医生常常主张用整个淋巴结做病理检查才是最全面和最准确的。病理上胸腺发育不良的婴幼儿或免疫缺陷患儿,如:艾滋病的患儿,主要是无力性或坏死性反应,既巨噬细胞大量增生,集中成结节或弥漫侵润组织,真菌繁殖机极其活跃,在巨噬细胞中堆积成桑葚状,并有腊肠状细胞及横壁,[8]

马尔尼菲青霉菌是唯一一种双相型的青霉菌,既能在25℃~28℃的条件下生长,也能在37℃环境中生长,而且只有在37℃生长才有致病力。在25℃沙氏培养基中呈菌丝型,有双轮生,对称或不对称之帚状枝,分生孢子椭园形或球形,光滑,电镜扫描可见孢子间、孢子与瓶梗间连体。能产生可溶性的红色色素,使整个培养基呈现特征性酒红色,而370C培养则变成园形之酵母,大小约3mm,无色素产生。培养的结果对于诊断比较有特异性,包括受累组织、血液、痰液、脑脊液、尿、大便的培养都对临床有帮助,值得注意的是痰培养的结果,不能一次就确诊,要反复几次均培养出青霉菌才可试用抗真菌药进行治疗,否则可能会出现误诊,本文两例都未能培养出青霉菌,尤其是例1由于经验不足,在第一次淋巴结证实是青霉菌感染后,未在第二次淋巴活检做组织培养,是此病例不完善之处。

临床可分为局限性和进行性播散型两型。局限型:系继发于其它疾病,常被更严重疾病的症状所掩盖,其中病变局限于肺者,其临床表现似肺结核,极易误诊。本文的例1就是局限于淋巴结,属于此型。

进行性播散性型:这型起病急剧,像传染病。常为独立性疾病,不是在其它疾病基础上发生,未用过激素,有的只是在发病后才用各种抗生素治疗,其临床特点如下。①常有发热、畏寒:体温最高可达39~40℃,反复发热持续时间较长;②常有肺部症状及体征;如咳嗽及咳痰,X光见肺部炎性阴影,伴发胸膜炎者有胸痛等,故常误诊为肺结核,但无论肺及肺门淋巴结部无钙化阴影,长期抗痨治疗并无改善;③肝、脾、淋巴结常肿大,并有显著贫血和白细胞增多,青年人尤其是儿童脾肿大明显,贫血亦更显著;④常见多发性脓肿,主要是皮下组织和深部组织脓肿;⑤皮肤损害:亦是进行性播散性马尔尼菲青霉病的特征,可为丘疹、结节或脓疮。有时不痒,有时则痒,抓破后流血水,后结痂,痂下有或无脓。皮损可形成疤痕而愈合,但此愈彼起,陆续不断;⑥少数病例有骨及关节损害。常易与组织胞浆菌病混淆。本文的例2主要有发热,体重不升,贫血和肝脾肿大。病理解剖证实是全身播散型。尸检证实胸腺严重的萎缩,既为免疫缺陷。

本文病例1来院时的主要的症状是发热、全身的淋巴结肿大,先按常规的发热查因进行检查,均未发现异常,常规抗生素治疗无效,胸部CT提示有纵隔淋巴结肿大,怀疑淋巴瘤,即做骨髓穿刺检查,未发现异常,最后做淋巴结活检,镜下见大量泡沫状组织细胞增生,细胞浆内吞噬大量圆形,卵圆形或腊肠形找兰色微小物质,油镜下见明显横壁,这些微小物质呈桑葚小体或散在排列,可诊断为马尔尼菲青霉菌。为什么会在淋巴结中有霉菌的感染?是否有免疫缺陷?是先天的、还是后天的?由于患儿已6岁6月,后天继发可能性大,此患儿没有长期应用抗菌素和免疫抑制剂,我们即做了CD3、CD4、CD8、CD56和HIV抗体的检查,结果CD4明显的降低,用HIV—ELISA、免疫印迹法检测,确诊为艾滋病。由此可见我们应注意近年来越来越常见的艾滋病,但这种病在小儿还是较少见,特别需要引起警惕。在国外特别是在东南亚地区,有较多的艾滋病患者同时合并有马尔尼菲青霉菌感染,而我国也有艾滋病患者合并有马尔尼菲青霉菌的报道[9],但在儿童艾滋病合并有马尔尼菲青霉菌的报道还未见到,现特别提出这个问题,就是希望同道吸取经验教训,尽早诊断。

治疗:可用二性霉素B、伊曲康唑治疗有较好的疗效,本文病例1由于诊断及时用伊曲康唑口服3天后体温逐渐降至正常,由于是AIDS转到传染病院继续诊治。随访患儿无发热,淋巴结继续缩小。由此可见马尔尼菲青霉菌感染的早期诊断是非常关键的,这对于预后有很大的影响。

参考文献:

1. 邓卓霖。进行性播散性马尔尼菲青霉菌病。广西医学院学报,1984,1:1

2. Chariyalertsak S,Sirisanthana T,Saengwonloey O.Clincal presentation and risk behaviors of patients with acquired immunodeficiency syndrome in Thailand ,1994-1998:regional variation and temporal trends.clin infect Dis 2001 Mar 15;32 (6) :955-62

3. Duong TA.Infection due to Penicillium marneffei,an emerging pathogen:review of 155 reported cases.Clin Infect Dis,1996,23:125-130

4. 邓卓霖,,周桂英。马尔尼菲青霉菌病临床与病理。中国实用内科杂志,1996,16:131-133

5. Disalvo AF ,FICKLING am,Ajello L.Infection caused by Penicillum mameffei: description of first natural infection in man .Am J Clin Pathol,1985,84:323-327

6. Chaiwun B Khunamornpong S,Sirivanichai C ,Rangdaeng S.Lymphadenopathy due to Penicillium marneffei infection :diagnosis by fine needle aspiration cytology.Mod Pathol 2002 Sep;15(9):939-43

7. Jayaram G , Chew MT Fine Needle Aspiration Cytology of Lymph Nodes in HIV-infected Individuals.Acta Cytologica 2000 Nov-dec;44(6):960-966

8. 邓卓霖,马韵。酷似组织胞浆菌病的马尔尼菲青霉菌病。中华病理学杂志,1999,28:384-386

9. 艾滋病合并播散性马尔尼菲青霉菌病感染一例。中华医学杂志 ,2000,82:325-329

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