颅内生殖细胞肿瘤---罗士祺等主编

本书已2006年出版发行,以下是书的节选。生殖细胞肿瘤(Germ Cell Tumors GCTs)第一章 概 述颅内生殖细胞肿瘤是一类有特殊的病理性质、临床表现和治疗方法的肿瘤,它起源于胚生殖细胞,依照世界卫生组织(WHO)在1993及2000年的分类(表1),有以下类型。表1

正文

本书已2006年出版发行,以下是书的节选。

生殖细胞肿瘤(Germ Cell Tumors GCTs)

第一章 概 述

颅内生殖细胞肿瘤是一类有特殊的病理性质、临床表现和治疗方法的肿瘤,它起源于胚生殖细胞,依照世界卫生组织(WHO)在1993及2000年的分类(表1),有以下类型。

表1:生殖细胞肿瘤的分类(WHO,2000)

1.生殖细胞瘤(Germinoma)

2.畸胎瘤(Teratoma)

a)未成熟性(Immature teratoma )

b)成熟性(Mature teratoma)

c)畸胎瘤恶性转化(Teratoma with malignant transformation)

3.胚胎癌(Embryonal Carcinoma)

4.内胚窦瘤(Endodermal sinus tumors)

又称卵黄囊瘤(Yolk sac tumor)

5.绒毛膜上皮癌(Choriocarcinoma)

6.混合性生殖细胞肿瘤(Mixed Germ Cell Tumors)

GCTs的6种亚型又可分成2大类:即生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(Non-Germinomatous Germ Cell Tumors, NG-GCTs)。GCTs的发生部位绝大多数在中线附近,如鞍区和松果体区,除了肿瘤占位效应、压迫邻近的脑组织外,还可梗阻脑脊液循环,引起颅内压增高和脑室扩大;压迫垂体-下丘脑引起内分泌功能紊乱;尚有些瘤细胞自身产生内分泌激素(如HCG)引起性早熟等,故这类肿瘤有其独特的临床表现。随神经放射学上的进展,电子计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)为诊断提供了重要帮助,常可凭临床表现,结合放射学影像即可做出初步诊断。近10余年来,对本病的认识不断深化,在治疗上已取得了很大进步,文献报道有不少恶性肿瘤患者也可获得长期存活。

第三章 临床表现

依据肿瘤部位、性质、大小等因素决定其症状和体征。肿瘤在松果体区一般引起颅压增高和眼球运动障碍;鞍区可有多饮多尿和发育迟滞;底节丘脑则为轻偏瘫等。

一 松果体区CGTs的临床表现

肿瘤位于松果体区,早期压迫导水管可有颅压增高,继之压迫动眼神经核可导致眼球垂直运动障碍,晚期压迫四叠体下丘造成听力减退、压迫小脑上蚓部或小脑上脚造成走路不稳等,一般病程较短,自20天~1.5年,平均为4个月。

1 颅内压增高

肿瘤突向第三脑室后部梗阻导水管上口,有时使整个导水管受压变扁而狭窄,甚至闭锁以致发生梗阻性脑积水而颅内压增高,表现为头痛、呕吐及视乳头水肿,其他尚有视力减退(视神经继发性萎缩)和双侧外展神经麻痹等。Hoffman(1991)报告32例松果体区生殖细胞瘤有颅压增高27例(84.4%);Sugigama(1994)报告松果体区生殖细胞瘤颅压增高为100%,Bruce(1995)报告160松果体区肿瘤颅压增高占90%,其中需做V-P分流者占1/3。Matsutani(1997)报告79例GCTs,75例有颅压增高(94.9%)。

本组松果体区生殖细胞瘤46例中有视乳头水肿者41例(89.1%),而此部位的畸胎瘤34例中视乳头水肿者32例(94.1%),这可能与畸胎瘤生长更大及较硬韧有关。

2 四叠体受压综合征(又称Parinaud综合征)

肿物压迫中脑背盖部的动眼神经核,表现为眼球垂直方向运动障碍,瞳孔散大或不等大。Parinaud(1883)首先提出松果体区肿瘤可造成眼球上视不能,伴瞳孔散大及对光反应丧失,但调节反应存在,这与影响动眼神经在中脑内的核团有关,一般我们将眼球上视不能也可称为Parinaud综合征(图3-1),因实际工作中查到完全典型的Parinaud综合征并不多见。有人将此综合征也称作中脑背侧综合征或导水管综合征。病人可有不同程度的眼睑下垂(图3-2),瞳孔不等大,眼球上视或下视不能等。

松果体区肿瘤Parinaud综合征的发生率各家报告有较大的差别,Jennings(1985)报告Parinaud综合征在松果体区的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NG-GCTs)出现的比率为34%;Hoffman(1991)报告32例儿童松果体区生殖细胞瘤中仅8例(25%)有此征出现。而Bruce(1995)报告松果体区肿瘤有Parinaud综合征者高达75%。Sugiyama(1994)报告松果体区生殖细胞瘤11例中有9例发现此征(81.8%)。Matsutani(1997)报告松果体区肿瘤有Parinaud综合征者占72.4%。Choi(1998)报告松果体区生殖细胞瘤有此征者占53.3%。

我们松果体区生殖细胞瘤46例中有上视不能者15例(32.6%),而此部位的畸胎瘤34例中有上视障碍者14例(41.2%)。我们认为Parinaud综合症的发生率与肿瘤大小、形态、部位和肿瘤性质有很大关系,一旦有此征出现,不仅提示肿瘤部位,也预示着肿瘤较大且中脑受压已较严重。畸胎瘤此症发生率在本组较生殖细胞瘤高出近10%,其原因是否与肿瘤的硬度较大压迫作用明显有关值得我们思考。

3 内分泌症状

① 性早熟:多数性早熟为松果体区畸胎瘤(图3-3 ),极少数表现为性征发育停滞或不发育。有作者指出松果体的浸出液可提出半提纯物,过去曾被称为抗促性腺激素因子(Antigonadotropic factor),现称为褪黑激素(Melatonin),它可抑制垂体前叶的功能,特别是降低垂体前叶内促性腺激素的含量和减少这种激素的分泌。儿童和青春前期松果体腺体的功能十分活跃,因而抑制了性征发育;到青春期开始,逐渐退化而使性征得以发育。这可以解释儿童松果体区肿瘤破坏了松果体腺的正常分泌,使其性征提前发育而显示性早熟(Precocious puberty)。当然这是一种假说,实际上性早熟的机理十分复杂,有待于进一步研究。奇怪的是松果体区畸胎瘤绝大多数为男孩,本组有性早熟者6例,皆为男孩畸胎瘤患者(占松果体区畸胎瘤34例的17.6%),而无1例松果体区生殖细胞瘤有性早熟体征。

② 内分泌紊乱:也可有尿崩症:多见于松果体区生殖细胞瘤患者,可能松果体区生殖细胞瘤脱落的瘤细胞种植到漏斗隐窝,而发生垂体柄附近的生殖细胞瘤有关,松果体区生殖细胞瘤在CT及MRI上能显示三室前部有较小的肿瘤。亦有的患者虽然有多饮多尿,但鞍上未见到明显的影像学异常,是否与第三脑室前部扩张影响丘脑下部分泌的激素变化有关,也可能是肿瘤细胞浸润至丘脑下部尚未达到影像学改变的程度。临床上我们已遇到这种情况不止一例,而本组有多饮多尿的为7例(15.2%)。

4 其他脑受压征

① 肿瘤生长较大时可压迫四叠体下丘或内侧膝状体而出现听力减退,本组有听力减退者5例,其中4例为畸胎瘤,占此部位畸胎瘤34例的11.8%,而生殖细胞瘤在此部位听力有损害者仅2例。

② 小脑体征:肿瘤向后下发展可压迫上蚓部和小脑上脚,出现躯干性共济失调及眼球震颤。Poppen(1968)报告45例中有小脑体征者7例(15.6%);Shokry(1985)也指出肿瘤侵及小脑可引起共济失调。本组引起躯干性共济失调者4例(11.8%),皆为松果体区畸胎瘤患者,有1例为本病的首发症状。这几例皆为肿瘤较大,且向下生长,压迫小脑上蚓部甚至挤压小脑与脑干的联系纤维,故表现为走路不稳。

③ 少数可有癫痫发作,单侧或双侧锥体束征,甚至可昏迷,为颅内压增高、颅内肿瘤播散或中脑受压所致。

二 鞍上CGTs的临床表现

传统上认为生殖细胞瘤第一位发生在松果体区,第二位发生在鞍上,Huh(1996)报告发生率后者超过松果体区而居首位,因病理学特点与松果体区生殖细胞瘤相同,故称为鞍上生殖细胞瘤(Suprasellar germinoma)。Matsutani(1997)称鞍上生殖细胞瘤为神经垂体生殖细胞瘤(Neurohypophyseal germinoma)。生殖细胞瘤在此部位可发生在鞍内,也可从鞍内向鞍上生长,如称之为鞍区生殖细胞瘤(sellar region germinoma)更为贴切。本文中沿用“鞍上”这一名词主要是和大多数国外文献保持一致。通常鞍上生殖细胞瘤表现有“三联征”:即尿崩症、视力减退和垂体功能低下。

1 尿崩症

此部位肿瘤起源于神经垂体,早期浸润和破坏垂体后叶引起尿崩症,90%以上的病例以尿崩症做为首发症状,常常多年一直被当做“原发性尿崩症”来对症治疗,直到视力视野损害才被发现为鞍上生殖细胞瘤。Takeuchi(1978)报告鞍上生殖细胞肿瘤有尿崩者占83%;Sugiyama(1994)报告鞍区生殖细胞瘤有尿崩症者占92.3%;Matsutani(1997)报告50例位于神经垂体的生殖细胞肿瘤中有尿崩症者占86%。我们位于鞍上的生殖细胞瘤47例中,症状为多饮多尿者占89.4%(皆为首发症状),而鞍区畸胎瘤9例中有尿崩症者7例(77.8%)。为了能做到鞍上生殖细胞瘤的早期诊断,我们应对有尿崩症的儿童一律做CT或MRI检查,因我们有6例鞍上生殖细胞瘤尿崩症的病史超过4年迟迟未能引起重视,直到出现视力视野障碍才被确诊。即使这样,也有漏诊的可能性。如我们遇到1例11岁的女性患者,在5岁时有多饮多尿,6岁时行MRI检查“颅内未见异常”,诊断为“中枢性尿崩症”应当比较明确。但3月前因头部轻微外伤后行CT检查发现鞍区有占位性病变,经MRI检查发现鞍上肿物,注药后有明显强化,考虑为鞍上生殖细胞瘤,经实验性放疗20Gy后肿瘤基本消失,从而证实了该诊断。此病例说明有尿崩症患者的早期影像学可无异常(或未注意垂体柄的变化),不能轻易的排除鞍上生殖细胞瘤;同时说明有的生殖细胞瘤虽属恶性,但在临床上生长可极为缓慢。2005年4月我们遇到2例患者,现介绍如下。1例为9岁女孩,5岁时多饮多尿,行MRI检查显示垂体柄轻度增粗(图3-4a),2年后复查MRI显示垂体柄较前明显增粗,仍未引起重视,仍诊为“中枢性尿崩症”给予对症治疗。9岁时主诉视力下降1月,查双眼视力只有光感,MRI显示鞍上占位已很明显(图3-4b,c),考虑为生殖细胞瘤给以放疗,仅2次(4Gy)放疗后眼前可见手的晃动,5次(10Gy)后患儿眼前1米内可见指数,复查MRI显示肿瘤大部消失(图3-4d)。另外1例为21岁的女性患者,18岁时因多饮多尿半年到当地医院就诊,行MRI检查报告未见异常(复习当时MRI,可见垂体柄已经轻度增粗伴有强化,图3-5a),当时给予对症治疗;19岁时复查MRI显示垂体柄已经增粗明显,直径达6mm(图3-5b),继续对症治疗;21岁时因视力下降2月再次行MRI检查显示鞍内及鞍上有肿瘤,直径达2.5cm,有明显强化(图3-5c),我们考虑为鞍区生殖细胞瘤,已嘱其放疗,该患者正在随诊。该两例患者在当无视力视野改变前病史已有3~5年。所以我们应当对儿童和青少年初诊为“中枢性尿崩症”的患者保持警惕。需要指出的是尿崩症患儿在放疗后肿瘤虽然消失,尿崩症状改善或缓解的患儿不到半数,多数患儿仍需口服或注射抗利尿的药物来维持正常生活。多数有尿崩症者皆有消瘦,面色苍白或萎黄,皮肤干燥,发育矮小,故一般可称为“瘦小枯干”。对这种病人一定要每1-2年行神经影像学(CT或MRI)检查,并重点注意鞍区有无生殖细胞瘤的依据,以免延误病情,造成无法挽回的视力损害。

2 视力视野障碍

肿瘤浸润和压迫视神经及视交叉可引起视力视野障碍,Takeuchi(1978)报告32例鞍上生殖细胞瘤中有视力视野障碍者占78%,主要表现为视力减退,视野多为双颞侧偏盲,个别有同向性偏盲或视野缩小。Sugiyama(1994)报告鞍区生殖细胞瘤有视力减退者占38.5%;Yoshida(1998)报告51例鞍上生殖细胞瘤首发症状为视野缺损者达23例(45.1%),皆先在眼科检查,其中双颞侧偏盲占33%,同向性偏盲占29%。

本组生殖细胞瘤47例中有视力减退者21例(44.6%),视野多为双颞侧偏盲和视野缩小;而畸胎瘤9例中有视力减退者6例(66.6%)。视力视野检查在小儿多不合作,而大龄儿童一定要做正规的视力视野检查,对该病的诊断和治疗皆有帮助。

3 垂体前叶功能减退

肿瘤浸润和压迫垂体前叶,造成其内分泌功能减退,儿童表现为发育停滞(矮小及性征不发育),成人可性欲减退、阳痿或闭经等。Takeuchi(1978)报告鞍上生殖细胞瘤儿童生长发育停滞者占39%(生长激素或性腺激素分泌减少所致),成人性功能减退者17%。Matsutani(1997)报告12岁以上女孩14例中13例(93%)有闭经(原发性或继发性),而33例15岁以下的儿童中10例(30%)出现生长发育停滞。Sugiyama(1994)报告鞍区生殖细胞瘤有垂体功能低下者占53.8%。本组鞍区生殖细胞瘤15岁以下者38例中有22例生长矮小和性征不发育(57.9%);16岁以上者9例中有停经或性欲减退者6例(66.6%),其中2例女性除停经外尚有溢乳,血液检测PRL明显增高。因为任何肿瘤只要影响到下丘脑者皆可引起PAL增高,并非只有垂体泌乳素腺瘤所独有。故总的垂体前叶功能减退者本组共有28例(59.6%)。

4 其它症状

肿瘤生长较大可梗阻室间孔(Foramen of Monro),造成颅压增高,双侧脑室扩大,表现为头痛、呕吐,本组有8例(17.0%);Sugiyama(1994)报告有颅压增高者23.1%。本组有1例出现癫痫发作(颅内广泛播散),有1例鞍区生殖细胞瘤男孩有性早熟。这种情况Kilanaka(1994)报告1例6岁女孩为鞍上未成熟畸胎瘤引起HCG增高导致性早熟。Matsumura(1998)报告2例儿童生殖细胞瘤,皆为男孩,1例在底节,另一例位于松果体区,患儿同时存在Down’s综合征(即先天性心脏病,胃肠道疾病和代谢疾病),文献上报告13例脑瘤合并Down’s综合征,其中11例组织学证实的脑瘤中10例为生殖细胞瘤。如海绵窦受累可出现头痛、视力下降和眼肌麻痹。生殖细胞瘤也有位于鞍内并突向鞍上者,如Poon(1988)报道1例,为28岁女性,有左海绵窦综合征,经活检后病理证实为鞍内生殖细胞瘤侵入左侧海绵窦内。

三 基底节GCTs的临床表现

颅内GCTs好发于松果体区和鞍区,发生在基底节和丘脑者相对少见,但明显比颅内其他部位发生率高。Anno(1990)报告此部位生殖细胞瘤发生率为5~10%。基本上只发生于男孩,文献上仅报告过2例发生在女孩(Tamaki,1990及Ono,1986),邱晓光2004年统计的北京普仁医院行放疗的基底节生殖细胞瘤31例中女性患者仅1例,男女比例为30:1。其临床表现和神经影像学各有特征。

本病主要表现为进行性轻偏瘫,开始可先在上肢或下肢,进展缓慢,病史多数在1年以上,和影响椎体束所致的轻偏瘫的表现有所不同,即因影响基底节所致的锥体外系损害症状,如表现为一侧肢体动作笨拙,有时手指有不自主扭曲,下肢活动的准确性差,但其肢体肌力下降的程度并不严重,说明病变影响锥体外系的程度大于影响锥体束,这于病变主要损害基底神经节有关。文献报告基底节生殖细胞瘤几乎皆为男孩,女孩偶见。Higano(1994)报告6例底节和丘脑的生殖细胞瘤,皆为男孩,表现为慢性进行性偏瘫者5例,有1例有性早熟,其中MRI有3例可见同侧脑干萎缩,其中同时有半球萎缩者1例。Nagata(1998)认为引起半球萎缩的原因为Wsllerian变性,即肿瘤浸润和毁坏了脑的白质,尤其是内囊的神经纤维是发生皮层萎缩的原因;他报告1例女孩12岁,右侧肢体进行性力弱2年,CT显示左底节有钙化灶,MRI显示病灶在尾状核、豆状核及内囊前肢,CT及MRI注药均无强化,同侧大脑半球有萎缩,患侧脑室扩大和轻度同侧移位,T2像为高信号;HCG、AFP及CEA均为阴性。印象为生殖细胞瘤或胶质瘤而行左额开颅肿瘤次全切除,病理证实为生殖细胞瘤,术后行全脑放疗36Gy,随诊已4年,能正常在校学习。本病晚期才出现头痛、呕吐等颅压增高症状,这是因为肿瘤体积巨大,不仅其占位效应明显,同时梗阻脑室系统引起脑积水导致颅内压增高所致。个别病人还出现小脑神经机能联系不能,强迫症,局限性癫痫等症状。

本组11例皆为男性,最小7岁,最大32岁,平均为9.2岁,首发症状皆为进行性一侧肢体力弱,颅压增高不多见,有视乳头水肿者仅2例。应当指出一侧肢体肌力下降的患儿在行MRI检查时可能为正常或在基底节有轻微的异常信号。局部脑室(主要为侧脑室额角)不仅没有受压,反而向同侧轻度扩张,此时常常排除了胶质瘤的可能性。在1-2年后可见同侧的侧裂池增宽,临近皮层可有轻度萎缩,底节的病灶可稍有增大,这种情况下应当高度怀疑基底节生殖细胞瘤。我们遇到一例16岁的男性患儿,左侧肢体笨拙并肌力下降1个月,MRI检查未见异常。9个月后复查MRI仍无异常。2.5年后第三次行MRI检查,见右基底节有高信号影,占位效应不明显。实验性放疗18Gy后肿瘤消失,证实为生殖细胞瘤(图3-6a~d)。有的患儿肢体肌力下降可长期保持在某一程度不变,我们有一例病史长达7年之久。

此外,基底节及丘脑生殖细胞瘤患者除有轻偏瘫外,少数患者尚有智力减退和性早熟。我们近来遇到16例连续诊断明确的基底节及丘脑生殖细胞瘤中有智力减退和行为异常者有3例,性早熟者有2例,故年龄在10岁左右的男性患者有部分轻偏瘫症状,同时患侧伴有锥体外系症状(肌张力改变,不自主运动及动作笨拙等),少数患者智力减退和性早熟,CT及MRI可见基底节病变占位效应不明显(晚期肿瘤巨大者例外),局部皮层有萎缩,附近脑室额角轻度扩张,这种情况下,考虑为生殖细胞瘤的几率极大。有文献报道儿童基底节肿瘤中有50%为生殖细胞瘤。我们的经验是神经胶质瘤多位于丘脑累及基底节区,而生殖细胞瘤则主要位于基底节而累及丘脑,这对于两者的鉴别诊断有一定的参考价值。

由于生殖细胞瘤对周围组织的浸润和瘤细胞脱落在CSF中引起种植和播散,国外文献从临床上将生殖细胞瘤分为单发性、多灶性和播散性三种。我们早年将颅内生殖细胞瘤分为单发性、种植性(颅内有2个病灶)和播散性(脑室内和/或脊髓有3个或以上肿瘤广泛性种植),这样更反应出颅内GCTs的生物学特性。但我们近年发现有的病例在鞍上和底节同时存在有生殖细胞瘤,经放疗后肿瘤消失,这种现象用肿瘤种植的理论难以解释。其后又有一例男性患者,16岁,在鞍上和松果体区同时存在多囊性肿瘤,鞍上肿瘤直径约4厘米,松果体区肿瘤直径约1.5厘米。我们的初始印象为:鞍上未成熟畸胎瘤并松果体区种植可能性大,也不排除生殖细胞瘤。经实验性放疗无效,后经外院行鞍上肿瘤的活检证实为“成熟畸胎瘤”。经两次手术分别将两个部位的肿瘤切除后病理诊断与活检一致。该病例进一步证明肿瘤“多灶性”发生的学说(即:两个部位的畸胎瘤同时或先后发生)比较可信。因为良性畸胎瘤发生其他部位种植的机会很小,因此同时存在两个良性畸胎瘤只能用多灶性学说解释。

GCTs在蛛网膜下腔播散可有脑膜刺激征。有些恶性GCTs不仅在颅内经脑脊液发生播散和种植,还可通过血源性向颅外播散。有报道称绒癌、胚胎癌和生殖细胞瘤颅外转移的发生率为3%,主要转移到肺脏和骨骼。我们两年来连续遇到2例恶性NG-GCTs发生肺转移,一例为未成熟畸胎瘤,一例为含有内胚窦瘤成分的混合性GCTs。(罗世祺 李春德)

第五章 诊断和鉴别诊断

一、诊 断

(一)松果体区GCTs的诊断

男性儿童有头痛、呕吐和视乳头水肿,眼球上视困难应考虑松果体区占位性病变,此时应行CT检查,如平扫示松果体区有等或稍高密度实性肿物,有中心或周边弹丸状钙化或散在细小钙化斑,尤其是肿物呈蝴蝶形或肿瘤前缘有小楔形切迹,注药后呈明显均匀一致强化,第三脑室前部及双侧脑室中度扩张,首先考虑为生殖细胞瘤。 MRI明显优于CT, T1加权像为等或稍低信号,T2像为高信号,注药后有均匀一致明显强化。MRI显示钙化明显不如CT,但对于较小占位或肿瘤有播散和种植的显示要比CT清晰。如MRI显示:① 脑室壁广泛种植或脑室腔内棉絮状阴影。②松果体区和鞍上各有一个大小不等的肿物。此时即使不行活检即可明确考虑为颅内生殖细胞瘤。

松果体区畸胎瘤年龄较生殖细胞瘤偏低,几乎皆为男性。CT和MRI为多房囊性、结节状或分叶状的低密度多囊性病变。CT值低于脑脊液而与脂肪,可有骨骼或牙齿的钙化影。MRI显示T1像为多房性混杂信号,T2像为高信号,注药后有不均匀强化,强化部分为肿瘤囊壁和实质区,如实性部分多且边缘模糊不清者多为未成熟性畸胎瘤。但成熟或未成熟性畸胎瘤术前准确判定其性质是很困难的。有时病理诊断也可能出现误诊的情况。

(二)鞍上GCTs的诊断

儿童或青少年首发症状为尿崩症,女性多于男性,常伴有消瘦和发育矮小。症状持续数月或数年后可出现视力下降。CT示鞍上等或低密度影,无钙化。MRI在T1像可见鞍上(确切位置应在漏斗隐窝附近)有等或低信号占位性病变,T2像为均匀一致的高信号,注药后有均匀或不均匀的强化。应考虑鞍上生殖细胞瘤可能性大。

鞍上畸胎瘤绝大多数为未成熟性或恶性。CT和MRI可见鞍区混杂信号或多囊性占位,注药后可有明显强化。首发症状也可多为多饮多尿,但发生率低于生殖细胞瘤,前者大约为50-70%,而生殖细胞瘤则为95%~100%。

(三)基底节GCTs的诊断

基底节生殖细胞瘤几乎皆累及丘脑,多数学者称之为基底节和丘脑生殖细胞瘤,约占所有颅内生殖细胞瘤的5-10%,居第三位。绝大多数为男性患儿,我们至今仅遇到1例为女性患儿。表现为对侧肢体肌力下降,少数可有不自主运动,病史较长。CT可见基底节和丘脑有混杂密度病变,有时可呈多囊性,多数有钙化,注药后有不均匀强化,有时出现一侧肢体肌力下降较长时间后才出现影像学改变。MRI在T1像可见信号不均或多房性病变,周围脑组织多数无水肿,占位效应不明显(病变体积与脑室受压移位程度不呈比例),注药后可有不均匀强化,有些病例同侧脑皮层可见有萎缩。

根据以上典型的症状、体征、肿瘤标记物及影像学改变来诊断GCTs并不困难,但不能根据临床印象就开始治疗,我们建议对不典型表现者或甚至临床上典型GCTs的进一步确诊可采取以下方法:

1)肿瘤活检

活检为确诊生殖细胞瘤的首选方法,在绝大多数情况下可做出确切诊断,为下一步的治疗提供可靠的依据。随着立体定向技术在各大医院的逐渐开展和成熟,活检并发症明显降低,越来越多的患者能接受立体定向活检,然后再决定是否行放疗或/和化疗。但这毕竟是一项侵袭性检查,它有一定的危险性(1-3%),况且活检的花费较高,对很多患者来讲经济上也有一定负担。因此结合病情、影像学及肿瘤标记物,对怀疑为生殖细胞瘤的患者行“实验性放疗”尚不失为一种简便、经济和比较准确的方法。故我国在相当长的历史时期仍会发挥其传统的优势。

2) CSF细胞学检查

此项检查基于生殖细胞瘤或恶性NG-GCTs的瘤细胞常常脱落于CSF中,此时取CSF送病理科做细胞学检查,有些可查到瘤细胞,此时结合临床可确诊为颅内GCTs。做此项检查患者颅内压不高时才可获取CSF。

3) 肿瘤标志物

如前述,如肿瘤标志物阴性,不能完全排除GCTs,但如阳性对颅内GCTs诊断有很大参考价值。仅PLAP升高应考虑为生殖细胞瘤。如HCG和AFP皆高应考虑为胚胎癌或混合性GCTs。AFP升高明显提示可能为内胚窦瘤或有内胚窦瘤成分的混合性GCTs,HCG轻-中度升高表明可能为含有合体滋养层巨细胞(syncytiotrophoblastic giant cells, STGC)的GCTs。而HCG若>1000mIU/mL,则考虑为绒癌或含有绒癌成份的混合性生殖细胞肿瘤。我们遇到1例患者,其HCG>10000mIU/mL,手术后病理诊断为绒癌。脑脊液中的肿瘤标记物较血清中的高5~10倍或更高。

4) 试验性放疗

这种方法是由于生殖细胞瘤对放射线有极高度的敏感性,有时极小的剂量可取得戏剧性效果。国外文献报道过做几次CT检查肿瘤后即消失。我们在外院遇到1例患者女性13岁,因多饮多尿就诊,CT及MRI检查确定为鞍上肿瘤,突入第三脑室,已梗阻室间孔,但在2周后手术探查鞍上及第三脑室均未找到肿瘤,复查 CT示肿瘤已完全消失,考虑为生殖细胞瘤在CT检查后消退。我们近来还遇到1例儿童考虑鞍上生殖细胞瘤,表现为多饮多尿和视力减退(视力已极差),只放疗一次(2Gy)家属顾虑失明拒绝继续放疗而要求手术治疗,但手术前复查CT(放疗后3周),发现肿瘤已基本消失(缩小大于90%),险些造成手术的“阴性探查”。传统上国内外皆把试验性放疗定为20Gy,达到此剂量后复查CT,如肿瘤缩小>80%,可以确诊为生殖细胞瘤。图5-1~11为各部位生殖细胞瘤实验性放疗前后的影像学变化,其中图5-17~21为一鞍上生殖细胞瘤患者,多饮多尿病史长达7年之久,经实验性放疗后肿瘤缩小大于50%,经放、化疗后肿瘤完全消失。因此我们反复强调对多饮多尿患儿不能轻易做出“中枢性尿崩症”的诊断,定期复查是很有必要的。Asai及Schwartg(1989)指出20Gy对儿童来说也可有不同程度的后遗症,故主张先做活检而不做实验性放疗。但我们也遇到放疗5Gy或10Gy肿瘤基本消失的病例,故今后可考虑试验性放疗定为10Gy则更为稳妥,因放射线剂量的增加对人体的损伤是人所共知的,如实验性放疗失败者应当考虑为NG-GCTs或胶质瘤的可能性。但我们也遇到过对放疗反应迟缓的病例:有一例儿童考虑为鞍上生殖细胞瘤,试验性放疗20Gy,结束后复查CT,见肿瘤缩小不明显;2月后患儿来我院要求手术,术前常规复查CT,肿瘤已完全消失;再做MRI检查,亦未发现肿瘤残余,这说明该患者生殖细胞瘤诊断基本成立,但对放疗反应如此迟缓应警惕是否有极小量的NG-GCTs成份存在。我们也遇到过试验性放疗有效,继之完成局部放疗,复查MRI后发现肿瘤完全消失,但半年~2年后肿瘤迅速增大,手术探查证实为未成熟畸胎瘤。有些病例放疗后肿瘤不缩小反而增大(至少3~4例),手术证实为未成熟畸胎瘤或绒癌,我们考虑为瘤细胞受放射线的刺激而生长加速的结果。以上是我们治疗过程中的一些经验和体会,供大家参考。

5) 试验性化疗

以顺铂(PDD)为基础的化疗对颅内生殖细胞瘤有极好的效果。Choi(1998)认为临床结合影像学高度疑为生殖细胞瘤时可“试验性化疗”,他采用2个疗程的以顺铂为主的化疗方案,生殖细胞瘤可迅速缩小甚至完全消失,可通过CT及MRI复查证实。自93年开始我们也开展“试验性化疗”,至今共做了有20余例(我们把手术证实或复发的病例均予剔除),我们用的药物为顺铂、甲氨喋呤(MTX)、长春新碱(VCR)和平阳霉素(Pen),可称为VMPP方案,4天为一个疗程,仅一个疗程,这些患者的肿瘤缩小大于80%,多数缩小超过90%,故这些患者为生殖细胞瘤可以确定无误。

下面介绍我们曾采用实验性化疗治疗过的典型病例(图5-12~16)。

病例1: 男性,13岁。头痛、多饮多尿一年余伴视力减退及不规则发烧,外院行CT检查可见松果体区及鞍上各有一个肿物,脑室明显扩大(5-12a,b)。外院行V-P分流术后头痛好转,但病人出现嗜睡,走路不稳。来诊时坐轮椅。查体:神清,精神弱,双视乳头水肿并继发视乳头萎缩,视力:左0.08,右0.4,双颞侧偏盲,双眼上视不能,四肢肌张力低下,双侧病理反射(+)。入院后尿量5000-6000/日。电解质检查发现有低钾和低钠。

入院后调整电解质到正常,用VMPP方案行第一疗程化疗,反应较轻,2周后病人情况明显好转,可下地活动,尿量减少接近正常。一月后复查CT,见肿瘤缩小大于90%,继之行第二疗程化疗,视力明显好转,左:0.6,右:1.0,视野恢复正常,复查CT,肿瘤基本消失(图5-12c)出院后全脑放疗30Gy,2个月后复查MRI,肿瘤完全消失(图5-12d)。

随诊:每1-2年复查CT或MRI,未见肿瘤复发,至今已8年,能正常生活和学习(图5-12e)。

病例2 :男性, 11岁。头晕半年,头痛伴呕吐20天,走路逐渐不稳,当地医院行CT检查报告:松果体区肿瘤(图5-13a)。查体:神清,嗜睡,反应迟钝,双视乳头水肿,双眼上视不能,双耳轻度神经性耳聋,共济运动差,双侧Babinski征(+),Romberg征(+)。MRI示松果体区巨大肿瘤,中脑背盖已消失。(图5-13b~e)。

入院后第二天行V-P分流术,头痛好转,但眼球上视障碍较前加重,精神更差。用VMPP方案第一疗程化疗,反应轻微,三周后复查CT,肿瘤缩小90%,听力及眼球上视障碍完全恢复,病理反射消失。四周后,第二疗程化疗结束后一个月复查MRI见肿瘤完全消失,脑干形态及位置已经恢复(图5-13f,g),证实脑干的高度可塑性。复查CT未见异常,化疗后低剂量放疗。

已随诊8年,生长发育正常,比其父亲高半头,CT复查未见复发(图5-13h),已上大专,学习全班名列前茅(图5-13i)。

病例3 :女性, 26岁。阵发性头痛半年,加重20天伴呕吐、视力减退。CT检查可见松果体区肿物,脑室扩大,注药后有明显强化(图5-14a)。查体:神清,双视乳头水肿,双眼球活动尚好,病理反射(—)。

入院后第二日行V-P分流术,术后病人神志差,(由清醒发展至浅昏迷),双侧病理征(+),复查CT可见脑室缩小(图5-14b),MRI检查可见松果体区巨大肿物(图5-14c~f)。

用VMPP方案开始行第一疗程化疗(调整减少药量为正常剂量的80%),用药后第三天高烧40度,昏迷加深,但化疗结束后1周患者神志清楚,精神好,病理反射消失。后步行出院。30天后复查MRI显示肿瘤近全消失(图5-14g)。后经局部放疗35Gy,一年后复查MRI,未见肿瘤复发(5-14h)。

随访已8年,正常生活、下地劳动并兼做小生意,无任何复发迹象。

病例4 :男, 12岁。阵发性头痛1月余,加重2周伴恶心呕吐。查体:神清,双视乳头水肿,双眼球上视轻度受限,余神经系统检查无明显异常。CT强化扫描可见第三脑室后部有肿物,左侧额角有种植转移(图5—15a)。MRI可见第三脑室后部及左侧脑室额角皆有肿物(图5-15b,c)。印象为:松果体区生殖细胞瘤脑室内播散。

用VMPP第一疗程化疗,反应较轻,一月后复查CT,肿瘤已完全消失(图5-15d),继之第二疗程化疗,5周后全脑放疗35Gy,后MRI复查未见肿瘤(图5-15e)。

随访已9年,肿瘤无复发,正常生活学习。

病例5 :女, 11岁。多饮多尿1年余,尿量5000-6000ml/日,尿比重1.006。当地医院诊断为“原发性尿崩症”,对症治疗,无明显效果。近3月视力减退,近1周视力近于失明。查体:神清,双视乳头苍白,边缘欠清,视力:右0.06,左眼前数指,余未见异常。CT及MRI可见鞍上和松果体区各有一肿物,前者更大,直径分别为3.2cm及2.5cm,第三脑室被挤压变小(图5-16a~e)。

用VMPP行第一疗程化疗,用药后3天高烧39度,第四天恶心、呕吐及腹胀,血白细胞3200/mm3,对症治疗后症状逐渐消失,1月后复查CT肿瘤基本消失(图5-16f),第二疗程化疗结束后复查肿瘤消失(图5-16g),后行全脑放疗35Gy。

随访已8年,除视力差及轻度多饮多尿外,可正常生活学习。

我们实施的“实验性化疗”仅有1例因为胶质瘤而失败,该患者为女性,20岁,松果体区肿物伴有上颈髓小种植灶,考虑为生殖细胞瘤,争得病人及家属同意后施行化疗一个疗程,但复查MRI发现肿物无缩小,故排除生殖细胞瘤,考虑胶质瘤可能性大,后行开颅探查证实为松果体区室管膜瘤。这也说明此化疗方案仅适用于生殖细胞瘤,对胶质瘤基本无效果。我们考虑由于实验性化疗患者的全身反应较大,也有一定危险性,故自1998年以后我们对此方法已被活检或实验性放疗所取代。

第六章 治疗和预后

颅内GCTs的治疗方法的选择依赖于肿瘤的部位和病理性质,各种GCTs的预后差异很大,每个患者的具体情况也不同,对各类GCTs制定统一的治疗方式是不现实的,但多数强调放疗、化疗和手术的综合治疗。

传统的颅内GCTs分类为生殖细胞瘤(Germinoma)和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NG-GCTs)。两类肿瘤治疗方法有相似之处,也有不同点,而预后则有很大区别。对生殖细胞瘤主要治疗手段为放疗和化疗,对畸胎瘤而言主要为手术切除,而其他NG-GCTs则必须手术切除,术前和术后加上放疗和化疗。

Sawamura等(1998)按各种GCTs的预后将GCTs分为3大类:①预后好的GCTs包括单发的纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤;②预后中等的GCTs包括伴β-HCG升高的生殖细胞瘤、多发的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、含生殖细胞瘤及成熟畸胎瘤或未成熟畸胎瘤成分的混合性生殖细胞肿瘤;③预后差的GCTs包括畸胎瘤恶性变、胚胎癌、内胚窦瘤、绒毛膜上皮癌、或含有上述恶性成分的混合性生殖细胞肿瘤。

这种根据预后的分类法对各种GCTs的治疗有指导意义。对于预后好的GCTs:单发的纯生殖细胞瘤可以单独用放疗治愈,手术(活检或切除)仅起到诊断作用,放疗后的化疗是为降低放射剂量、减轻放疗副作用,目前多数学者认为化疗加低剂量放疗更为合理;成熟畸胎瘤可以通过手术全切治愈。对于预后中等的GCTs:多发、播散或伴β-HCG升高的生殖细胞瘤较单纯生殖细胞瘤较复发率高且对化疗的敏感性不如纯生殖细胞瘤。未成熟畸胎瘤即使手术全切也易复发,术后需要辅助放疗和化疗。预后差的GCTs则生存时间短,仅有少数学者报道化疗+放疗+手术治疗后取得较好的疗效。

一 放射治疗

(一)普通放射治疗

放射治疗是给一定的肿瘤体积准确、均匀的剂量,而周围正常组织剂量很小的治疗方法,这样既保证了患者的生存又保证了患者的基本生存质量。普通放射治疗,在这里是指利用X线通过人体体表进行的常规分割的外照射。根治性放疗是放射治疗的主要任务,生殖细胞瘤是少数可通过根治性放疗治愈 的肿瘤之一。生殖细胞瘤的放射致死剂量为3500 cGy,相对于正常脑组织5000 cGy的耐受量,生殖细胞瘤的致死量明显低于正常脑组织的耐受量。因此,传统的治疗模式——单独放疗也可使生殖细胞瘤患者中的多数得到治愈,但其晚期并发症特别对儿童的智力、生长发育的严重影响越来越受到放疗科医师、患儿家长高度关注。如何降低照射剂量有效减少晚期并发症成为生殖细胞瘤中的一个十分突出的问题。

1.生殖细胞肿瘤的放射敏感性

肿瘤的放射敏感性是指放射后的效应,是一个十分复杂的问题,其影响因素是多方面的,取决于它们的组织来源、分化程度、肿瘤的大体类型以及病人的一般状况。如是否贫血、肿瘤有无感染等。影响肿瘤细胞敏感性的四个主要因素为:肿瘤细胞的固有敏感性、是否乏氧细胞、乏氧克隆细胞所占的比例以及肿瘤放射损伤的修复。放射敏感的肿瘤常常是分化差、恶性程度高的肿瘤,它们易远处转移,放射治疗局部疗效虽好,但由于远处转移病人而最终未能治愈,生殖细胞瘤的治疗也是如此。邱晓光统计了2000年12月—2003年12月经治的生殖细胞瘤患者中的8例复发病例,均为照射野外复发。生殖细胞肿瘤中常见的生殖细胞瘤和NG-GCTs(包括畸胎瘤、内胚窦癌等)对放射线的敏感性是不同的。纯生殖细胞瘤对射线高度敏感,是极少数可以放疗治愈的肿瘤之一。而非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤因含有多种胚胎成份对射线的敏感性不一。利用二者对放射线敏感的差异,综合实验性放疗的结果,参考其它临床资料如CT、MRI的影像学点,AFP、HCG、CEA等肿瘤标志物的化验结果,较容易区分出生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。

2. 生殖细胞瘤的放射治疗历史回顾

几十年前,生殖细胞瘤还是一种致命的疾病,Camins和Mount (1974)报道了纽约神经科学研究所1944~1973年治疗的47例患者中只有18人活过4年。随着60年代直线加速器及以后CT、MRI在临床上的应用,特别是近二十年来,生殖细胞瘤的诊断和治疗也发生了根本的变化,生殖细胞瘤的放射治疗逐渐被神经外科和放疗科医师所采用。人们认知到生殖细胞瘤是对放射线高度敏感的肿瘤,可以不需手术,它的治疗效果也发生了巨大的变化。5年生存率明显升高。Dearnaley等(1990)统计1962年-1969年生殖细胞瘤的5年生存率为62%;1980年-1987年为92%;1990年-1997年为100%。

3. 生殖细胞瘤的实验性放疗

实验性放疗(Radiation tests)又称诊断性放疗(Diagnostic radiotherapy)是在根据临床表现、影像学、肿瘤标记物等高度怀疑生殖细胞瘤时,在没有病理诊断的情况下采用小剂量的放疗,根据肿瘤对射线的敏感程度来确定肿瘤性质的方法。即放疗作为其治疗手段的同时,也已实验性放疗的形式为其诊断的方法。由于生殖细胞瘤对射线具有高度敏感性,经放疗后如肿瘤消失或明显缩小则证明该肿瘤为生殖细胞瘤或至少含有生殖细胞瘤的成分。但实验性放疗是在没有病理诊断的前提下实施的,需要经验十分丰富的医生才能做出决断,因盲目实施可能给非生殖细胞瘤患者带来不必要的延误损伤。随着神经外科设备和手术技术的提高,立体定向活检的死亡率和并发症已很低,放疗前明确肿瘤性质是可行的。现在很多学者认为,放疗前通过手术或活检明确肿瘤的病理性质是必要的。由于现实情况的限制(肿瘤位置险要、体积小、立体定向设备、经济条件、学术观念等),能明确肿瘤性质后再放疗的比例仍然不高,生殖细胞瘤的高发地日本也是如此,临床医师经常通过典型的临床表现和影像学特征以及肿瘤标记物来初步诊断生殖细胞瘤,再采取实验性放疗来进一步加以证实。但放疗前明确肿瘤的病理性质的观点已被越来越多的临床医师肯定和接受。必须说明的是有不少文献报道,活检可导致肿瘤细胞沿穿刺针孔种植,是放疗中不得不考虑的因素。

4 放射治疗流程。

下面以单发鞍区生殖细胞肿瘤的实验性放疗为例,简要说明放射治疗的工作流程。

1)接诊

问清详细的病史十分重要,鞍区生殖细胞瘤中超过80%的患者有尿崩史,患者早期唯一症状常常是尿崩,经过数月至数年的变化,才逐渐出现乏力、厌食、消瘦、视力视野等的变化而此时尿崩症状反而减轻。这是鞍区生殖细胞瘤的典型表现。Ⅲ室后部的生殖细胞瘤患者,就诊时往往有脑积水症状,如症状轻微没有剧烈的头痛、频繁呕吐,并不是实验性放疗的绝对禁忌症。此类病人,通过3 –5次照射,肿瘤缩小后,减轻了对中脑导水管的压迫,脑积水症状大多能缓解,常常能免除V-P分流。但放疗中,要密切注意病情的变化,正确区分放疗和高颅压所致的恶心,呕吐,必要时CT扫描,随时分流。需临床经验丰富的医生才能胜任。

2)检查

(1)影像学检查。头颅及脊髓MR、平扫+增强。了解肿瘤在中枢神经系统是否有播散和种植,即使CT上显示为单发肿瘤也应行MR扫描,避免遗漏肿瘤的早期种植转移;胸CT、腹部B超排除颅外疾患(纵隔和妇科生殖细胞肿瘤)颅内转移。

(2)肿瘤标志物检查。主要包括α—FP、β—HCG、CEA等,主要作用为判断肿瘤性质、制定治疗计划、估计预后。

(3)常规化验。除了三大常规、肝肾功能等以外,以下尤其重要。①K+、NA+、CL-。鞍区生殖细胞瘤往往有电解质紊乱,早期以低Na+多见,较晚病例以高Na+为主。通过调整饮食结构、补充液体来解决。②内分泌检查。病程较长的患者甲状腺功能,皮质醇常常低下,相应补充足量的激素能速度改善患者症状。

3)放疗计划的具体实施。

5不同治疗方式下的生殖细胞瘤的放疗

1)实验性放疗。根据肿瘤对放射线的敏感性不同,对未经病理证实的肿瘤采取实验性诊断放疗已有数十年历史了。Bloom(1983)首先推荐了局部实验性放疗的剂量为20Gy,他建议如果20Gy后肿瘤明显缩小,即行全脑全脊髓照射30-35 Gy,能得到70%-80%的治愈率,它的这个治疗计划被众多医疗机构所采用,20Gy更是一个标准的实验性放疗剂量,被多数学者所推荐。冯瑾统计了2003年5月—2004年6月间经实验性放疗经证实的生殖细胞瘤患者49例,共74个病灶,实验性放疗10—15Gy采用SPSS10.0之卡方检验的方法,中位剂量12Gy。具体方法是先照射10-15 Gy,立即复查MR看肿瘤变化初步判断其性质,大多数生殖细胞瘤都有明显缩小。当肿瘤照射剂量35-40Gy所有病灶都基本消失,则几乎可以肯定是生殖细胞瘤,如还有残余则应首先考虑为NG-GCTS。如实验性放疗剂量照射后肿瘤毫无变化可停止照射观察一个月或追加剂量至20 Gy后复查MR,如仍无改变则可排除生殖细胞瘤。具体结果是,实验性放疗结束后立即复查MR体积缩小50%以上的有66个病灶,占89.2%,缩小75%以上的病灶有51个,占69.9%,还有17个病灶占23%,完全消失。因此,我们认为实验性放疗10—12Gy即可达到诊断作用,过高的剂量照射特别是对正处于生长发育期的儿童、青少年不利。

作者发现一例特殊患者,2002年5月首诊,该患者女性,11岁,尿崩为首发症状,鞍区直径3cm的占位,实验性放疗10Gy后肿瘤直径缩小到1cm,局部补量至40Gy后再次复查肿瘤完全消失,临床考虑生殖细胞瘤,放疗后一月给予Vmpp化疗二周期,每隔半年复查头MR及肿瘤标志物,均无异常。2005年7月出现会阴部不适感,MR发现骶尾占位并伴α—FP、β—HCG轻度增高,局部放疗20Gy后肿瘤基本消失,肿瘤标志物恢复正常,结合病史考虑为原发肿瘤为混合性生殖细胞瘤骶尾种植,正治疗中。我们分析认为,该患者首发肿瘤为混合的,绝大部分是生殖细胞瘤,极少成分为胚胎癌或内胚窦瘤,因肿瘤多为对射线十分敏感的生殖细胞瘤,所以,试验性放疗自然有效,放疗结束后,影像上也无残留。即使放疗结束后,肿瘤完全消失,也不能完全断定是Germinoma,需长期观察。

2) 单独放疗

关于放射治疗的剂量有一个演变过程:80年代初期多数颅内生殖细胞瘤常规局部剂量是50-55Gy,脑脊髓放疗为30Gy。因其晚期严重的不良反应,放疗剂量后来逐渐有所减少,趋向于低剂量和小野照射,放疗剂量一般局部为35-40Gy。Ballman (1982)曾用过30-35Gy(3-4周),而Glangman(1989)认为局部剂量达到55Gy者脑功能受损率达19%。Shirato(1997)主张多数生殖细胞瘤采用全脑40Gy,不用脊髓预防性照射。Shirato(1997)分析了1976-1992年单纯放疗的51例(其中18例手术证实,33例临床加影像证实),采用每天2Gy,对原发肿瘤用40Gy者2例,45Gy者7例,50Gy者14例,51-60Gy者6例,平均剂量为47Gy,比较各种放疗剂量后认为剂量在40~60Gy对病人生存期无明显差别,如超过40Gy并不能提高病人生存期;而Ayden(1992)指出16Gy即可使生殖细胞瘤获得良好效果。Uematsa(1992)报告23例生殖细胞瘤其中有5例有合体滋养层巨细胞(STGC),单纯放疗后平均随访5.8年,晚期有复发者为13%,而复发皆发生在放射野之外,有STGC者预后较单纯生殖细胞瘤预后更差些。Tada(1988)认为放疗5年生存率可高于85%。Huh(1996)报告生殖细胞瘤脑脊髓放疗5年及10年生存率皆达到96.9%,他对局部平均用54Gy,全脑36Gy,脊髓平均为24Gy。Ono(1994)报告CNS的生殖细胞瘤单纯放疗5年生存率为75~100%,而复发率为10~17%。Matsutani(1997)报告153例GCTs的治疗,其中147例做了手术,51%在松果体区,30.1%在神经垂体,其余分散在底节、CPA、侧脑室和胼胝体等,他在1981年以后加用化疗,在50例生殖细胞瘤中,手术加放疗者43例,手术加放疗加化疗者7例,资料完整的45例中5年生存率为95.4%, 10年生存率87.9%, 20年生存率80.6%, 23例生存10年以上者能上学和工作者19例(83%)。目前,国内多数医疗机构采用的仍然是这种单纯放疗的治疗模式,局部剂量一般在50Gy,其最大危害就是患儿生长发育产生严重的影响,从1998年起我们已逐步放弃了此种治疗方式,2000年开始完全改为低剂量放疗加化疗的治疗模式。

3)经手术或活检病理证实生殖细胞瘤患者

这类患者诊断已经组织学证实,如一般状况允许,应先行系统化疗后再低剂量放疗更为合理。有如下好处:手术或活检造成或加快肿瘤细胞的播散种植,先行化疗,肿瘤能得到尽早的控制和脱落的肿瘤细胞尽快杀灭,时间上有利;化疗后肿瘤体积均会有明显的缩小甚至消失,相对应的照射体积与会变小,放射性损伤的机率也会减小。照射方式和照射剂量参照下节。

4) 放化疗综合治疗时的照射剂量。

颅内生殖细胞瘤放化疗的综合治疗模式是现代的治疗趋势,化疗是放疗的有益补充,可以减少放疗的剂量。对于放化疗综合治疗的照射剂量,Calaminus等(1994)多数研究机构采用的是局部35-40Gy,Huh等(1996)等报道也可局部照射量24 Gy,从放射生物学上看,照射剂量越高肿瘤控制越好,同时损伤机会也越大。化疗作为生殖细胞瘤的主要治疗手段之一,目的有二,提高肿瘤的控制效果,同时在不影响放疗效果的前提下减小照射体积,降低放疗剂量,同时也可降低全脑全脊髓种植的机率。否则联合放化疗有可能加重损伤。 Calaminus(1994)等建议,放化疗综合治疗时原发部位的合适剂量为35-40Gy,Hardenberg(1997)主张对局部病灶应达45Gy,单发肿瘤的患者的全脑全脊髓剂量应限制在25Gy,对于播散的种植的病例全脑脊髓的照射剂量可达30Gy。1993年Shirato等报道了日本Hakkaidl医学院采用了更低的照射量,化疗后仅给予24Gy/12f的剂量,播散的患者给予全脑全脊髓24Gy,两年无复发,生存率达到100%。所有这些研究表明,放化疗综合治疗,完全可以减小放射体积,降低照射剂量,治疗效果仍然较好,但缺乏的是可操作的统一标准。我们对于生殖细胞瘤放化疗综合治疗中,照射剂量一般采用全脑全脊髓25-28Gy,脑室系统不超过40gy,鞍区单发性肿瘤不超过35Gy,松果体区单发型可稍高也不超过40Gy,对于儿童以35 Gy为宜。

5)全脑全脊髓放疗(Craniospinal irradiation, CSI)适应症的选择

对生殖细胞瘤是否用全脑和全脊髓照射上也有争论:Hoffman(1991)认为儿童颅内生殖细胞瘤无播散者,局部放疗即可达到良好疗效(其5年生存率为85.1%),对3岁以下的儿童生殖细胞瘤应先化疗,直到能耐受放疗时才加以实施。Dattoli(1990)和Shibamoto(1988)强调放疗只做局部照射。Tada(1998)指出如CSF中无肿瘤细胞者局部照射已足够。Huh(1996)认为脊髓轴20Gy可使儿童椎体生长停滞,对青年女性脊髓轴的放疗可影响受精卵的着床。JenKin(1990)和Wolden(1995)认为脑脊髓预防性放疗已不再必要;Linstadt(1988)和Dearnaley(1990)也认为只有播散性生殖细胞瘤才用颅脊放疗。但Brada报告脊髓轴照射者脊髓转移发生率为5%,而未照射者脊髓转移发生率为13%。

对于何种患者适用于全脑全脊髓照射并没有客观标准,选择是困难的,临床医师都是根据对肿瘤的认识和已往的治疗经验来抉择。Kun (1988)主张对年龄大于10-12岁的所有儿童颅内生殖细胞瘤常规给予CSI。对于仅限于局部的单发病灶,大部分的作者并不推荐全脑全脊髓照射。Brada和Raja (1993)回顾了以往的文章,发现仅行全脑照射的143例患者中有18例发生脊髓转移,占13%;而全脑全脊髓放疗的39例患者中有3例(5%)发生了脊髓种植转移。他们的研究表明:对于单发的生殖细胞瘤,脊髓种植转移率很低,不宜对所有的患者均行全脑全脊髓照射,而且即使行传统的全脊髓预防照射,也可能发生种植转移。Daphne (2002)等回顾性的研究了加州大学旧金山和斯坦福两家医疗中心1968-2001年93例生殖细胞肿瘤的治疗,结果表明对局灶性的生殖细胞瘤不需常规行CSI。

Haas-Kogan等(2003)回顾分析了放射治疗的93例GCTs,其中经过活检证实的生殖细胞瘤49例,NG-GCTs 16例,其余28例GCTs为根据临床表现、肿瘤标记物和影像学表现所诊断的。放疗范围包括全脑全脊髓放疗、全脑放疗、扩大局部放疗(全部脑室或肿瘤局部及其边缘)。93例GCTs中有24例还接受了化疗,接受化疗的患者均先化疗后放疗。49例生殖细胞瘤中有9例接受化疗,放疗剂量为局部放疗12-55Gy,平均50Gy;全脑放疗20-49Gy,平均31Gy;全脑脊髓24-36Gy,平均30Gy。49例病理证实的生殖细胞瘤中有41例为单发,其中6例接受了全脑全脊髓放疗,14例全脑放疗,21例仅局部放疗;8例播散,有7例接受了全脑全脊髓放疗,1例因死亡未接受治疗。49例生殖细胞瘤的5年生存率为93%。16例病理证实的NG-GCTs有8例为混合性生殖细胞瘤,6例畸胎瘤,1例胚胎癌,1例绒癌。其中有11例为单发,5例播散。6例单发NG-GCTs未接受全脑全脊髓放疗,治疗后1例在脊髓内复发,1例HCG升高,2例在放疗过程中死亡;5例单发NG-GCTs接受了全脑全脊髓放疗,有1例诊断后101个月死亡。5例播散的NG-GCTs有3例接受了全脑全脊髓放疗,1例全脑放疗,1例局部放疗;其中有1例于颅内和脊髓内复发,1例恶性进展,1例于原部位复发,所有复发和恶性进展的3例患者均死亡。16例病理证实的NG-GCTs 5年生存率为68%。28例无病理证实的GCTs中有21例单发,7例播散。21例单发者中有2例接受了全脑全脊髓放疗,6例全脑放疗,2例化疗,其余局部放疗。7例播散者中有5例接受全脑全脊髓放疗,1例全脑放疗,1例接受了化疗和局部放疗。28例无病理证实的GCTs 5年生存率为85%。

经过多因素分析,Haas-Kogan等(2003)认为局部单发的生殖细胞瘤,放疗范围应包括脑室和肿瘤局部,剂量可为45-50Gy,全脑全脊髓放疗则不宜采用。Idinstadt(1997)等指出生殖细胞瘤的脊髓转移危险率极低,常规的预防性脊髓放疗是不恰当的,但建议对术中肿瘤有可能播散的患者、有CSF阳性肿瘤细胞者或室管膜下或软脑膜有已知转移灶的患者才采用预防性脊髓放疗的方法。

至2003年12月初步统计,我们采用放化疗相结合的方法治疗生殖细胞瘤超过200例,至2005年7月共有8例复发,所有复发病例均未行全脑全脊髓放疗(Craniospinal irradiation, CSI),且复发都在照射野外,有5例原发肿瘤在三室后部,只行局部照射(未包括鞍区)后VMPP化疗其中三例鞍上种植,一例脊髓种植、一例幕上脑室播散,有二例原发肿瘤位于鞍区,行鞍区局部放疗后化疗,先后发生照射野外脑室内播散,加一例就诊时肿瘤已全脑播散(鞍上、三室后及脑室壁均有)。因患者体质极差,难以承受CSI,只行全脑照射后化疗,18个月后出现脊髓广泛种植,以上病例复发时间为最后一次治疗后16—35个月。从中至少可以提示说明①局部放疗剂量足够,所有的复发病例肿瘤均在照射野外复发;②CSI复发几率最小。本组病例还未见复发;③脊髓种植概率较小,我们认为以下几种情况是CSI的适应症:①MR或CT已证实肿瘤已脑室和或脊髓播散种植;②已行手术切除;③CSF检查发现肿瘤细胞,除此以外可能发生全脑全脊髓种植播散的高危因素为①HCG增高;②活检;③鞍区肿瘤较大,突入脑室;④肿瘤位于三室后部。

总之,对于CSI的选择要区别对待,有CSI适应症的,应采取积极的治疗方式:有高危因素的患者,采用个体化方案因人而异,尤其对幼小女童应慎重而行。

6)底节丘脑生殖细胞瘤

底节丘脑生殖细胞瘤的发病率仅次于鞍上和三室后部,国内还没有大宗病例报道,国外也不多见,东南亚是好发地区,Nagata(1998)报告,日本基底节生殖细胞瘤约为11%,我们的统计是13.7%,至2003年12月天坛医院放疗科收治经实验性放疗证实的底节丘脑生殖细胞瘤28例,经活检证实的为3例,在临床上有以下特点:①绝大多数为男性,本组病例男性30例,女性1例;②肿瘤体积常常大于3cm;③患侧大脑半球萎缩,典型表现为尾状核消失,内囊萎缩,双侧脑室不等大,但中线尚正常,患侧脑室额角扩大,患侧脑沟回及外侧裂变宽, CT上以高密度为主的混杂密度囊变多见,注药后不均匀增强,MRI多表现为稍长T1、T2信号,信号强度不均,T2WI上水肿带窄或几乎没有,有不均匀强化;④放化疗结束后肿瘤已消失的情况下患者的临床表现特别是肢体活动障碍大多无明显改变,这是区别于其它肿瘤的独特表现。采用的方法是,高度怀疑生殖细胞瘤的患者先行实验性放疗10-15Gy后立即复查MR,如肿瘤体积明显较治疗前缩小超过50%,即可初步诊断为生殖细胞瘤。缩野补量至35-40Gy,休息一个月后再次复查MR,如已无可疑增强病灶即可确诊为生殖细胞瘤。对于实验性放疗10-15Gy后肿瘤无变化或变化较小的患者停止照射一月后再次复查,如仍无明显变化可排除生殖细胞瘤,建议手术或活检。经活检病理证实的3例患者采用以上同样的放疗计划再次确认肿瘤性质,以免因活检取材有限所带来的误诊,以上病例均采用肿瘤局部小野照射,术后一个月VMPP化疗。我们认为底节丘脑生殖细胞瘤多位于局部晚期肿瘤增大,可能会侵犯下视丘导致多饮多尿,也有全脑全脊髓播散种植的可能,对于绝大多数仅局限于底节丘脑区域内的生殖细胞瘤,采用局部小野低剂量照射+化疗的治疗方法效果良好,无需行CSI,以上病例均未见明显的放射性损伤。

7)以下是我们近几年采用的生殖细胞瘤放疗计划

(1)单发肿瘤

A、鞍区:<局部小野,单次1. 6-1,8Gy.总量DT<35-40Gy

B、三室后部,底节丘脑和其他。单次1,6-1,8,总量35-40Gy

(2)多发。仅限于鞍区和三室后部各有一个病灶。部分采用脑室系统35-40Gy,余同(3)

(3)播散和种植。大多采用CSI.. 全脑,脊髓24-30Gy.脑室系统 ,35—40Gy。如为脊髓种植,相应补足30-40GY.

说明:①以上治疗方案为经试验性放疗证实的生殖细胞瘤病例。所有患者放疗结束后一月需系统化疗。

②垂体受照对患儿影响最大。因此,同样是单发肿瘤,鞍区剂量稍低。

③单发肿瘤患者,少数采用全脑或CSI.

④经手术病理 证实的患者,应按播散患者对待;经活检病理证实的可根据肿瘤部位,个数 ,来选择放化疗方案。

6放射治疗中需注意的问题

生殖细胞瘤多见于儿童或青少年,和成人相比,青少年患儿放疗中要注意以下几点:

1) 放疗敏感性较成人高,且放化疗反应小,效果显著。因此患儿年龄越小,剂量亦要相应降低,不仅总量要降低,分次量也要降低。

2) 照射范围也要适应降低。不宜采用不恰当的大野照射。在肿瘤放疗过程佳中,肿瘤的体积变化很快,应尽可能在治疗过程中随着肿瘤的变化缩小射野。采用3D适形放疗和调强照射(IMRT)会收到比较好的效果。

3) 注意正常组织的保护和防止漏照。如全脑照射时,特别注意筛板要包括在内(此为种植的好发部位),这对防止复发和种植非常重要。全脊髓照射时,相应部分的脊柱的椎体和椎间孔应完整包括在射野内,否则部分脊柱照射易引起成年后脊柱侧弯畸形,射野下界在骶2或更低。有的作者主张对于年幼患儿胸段脊髓可不照,以保护心脏和肺的发育,骶尾部铲形野也是不必要的,以减睾丸或卵巢的辐射量。对于女性患儿脊髓骶尾照射时,应尽可能避免卵巢被照,可采用B超定位或两水平对穿野照射。

4) 对于年幼体弱患儿采用电子线或混合线照射脊髓以减轻放疗反应在国内外均有报道, 其优点是照射野外组织受量锐减,患者反应远比采用X射线轻,有较好耐受性,但照射深度的精确性和不同衔接处的剂量均匀性不好,其远期治疗效果不明确,应慎重采用。

7 非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(nongerminomatous germ cell tumors, NG-GCTs)的放疗

NG-GCTs中畸胎瘤最为常见,包括成熟的畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤恶性变。与仅用放化疗就能有很高控制率的生殖细胞瘤相比,恶性NG-GCTs的预后是令人失望的。Huei-shyong wang(2001)等报道,手术、放化疗等综合治疗后5年生存率仅为42.1%。

1) 畸胎瘤的放疗

⑴ 成熟畸胎瘤的放疗

单纯成熟期的畸胎瘤,并非放射敏感性肿瘤,放疗能否降低或抑制畸胎瘤的再生长速度尚不能确定,对于这类肿瘤手术如能完整切除,无需进行任何辅助治疗。对于部分切除的肿瘤,术后可进行放疗,但所需剂量大于50Gy。由于其无浸润性生长的特点,在CT、MR上可见较明显的肿瘤边界,可考虑采用高剂量的立体定向放疗,如γ-刀、x-刀、适形、调强放疗等。

传统观点认为良性畸胎瘤手术切除后不须进一步采用其它治疗,但实际工作中这种观点是有害的。临床医生的经验对畸胎瘤的诊断极为重要,如术中发现肿瘤囊壁较薄,有大量毛发和之类物质,有骨骼和牙齿等,看来不像恶者,在手术全切除后可以不做放疗。但若肿瘤虽然有脂类和毛发,但实性部分较多且呈鱼肉状,部分与重要结构有粘连而未能全切除者,虽然病理报告为“畸胎瘤”,也应术后化疗及低剂量放疗。我们有多例惨痛的教训,即病理虽报告为“良性畸胎瘤”,但术后很快复发,第二次手术时已变成为“恶性畸胎瘤”,说明第一次手术时未能切除干净的部分或遗漏的组织有恶性成分。Sawamura(1985)也报告组织学有“误诊”现象,他遇到2例患儿报告“成熟畸胎瘤”,切除后复发,再手术后报告改为“未成熟畸胎瘤”;再复查同一病例第一次的病理标本发现了有少量未成熟和生殖细胞瘤成分,这是导致复发的主要原因。故主张即使手术切除了“良性畸胎瘤”,如临床医生有疑问者也应加上化疗及放疗。

故松果体区畸胎瘤的诊断一定要慎重,首先是病理标本应多点全面取材,以免遗漏恶性成分;同时临床医生也要将此区实性部分呈鱼肉状的畸胎瘤在术后要应用化疗及放疗,以免复发造成严重的后果。而我院鞍区者极少有“良性畸胎瘤”的病理报告。而未成熟畸胎瘤的病例经手术+放疗后很少有活过2年者。

⑵ 未成熟畸胎瘤的放疗

这类肿瘤的自然生长过程至今尚不清楚,有学者报道称与其它高度恶性的NG-GCTs(如胚胎癌、卵巢囊瘤等)相比,未成熟畸胎瘤放疗的预后较好。和纯生殖细胞瘤一样,未成熟期畸胎瘤也有可能通过脑室系统发生全脑全脊髓种植转移。全脑全脊髓放疗和化疗也应该适用于这类病人。也有作者认为,因为此类肿瘤脊髓种植转移机率并不高,加上患者肿瘤局部控制没有生殖细胞瘤好,全脑全脊髓照射并不是必须的治疗方法,但局部应补量照射,也可采用适形或调强照射。

对次全切除后的肿瘤局部放射剂量可为50Gy,对全切的未成熟畸胎瘤术后放疗也比单纯手术预后好。近年来,有学者报道化疗对未成熟畸胎瘤是有益的,如果化疗和放疗联合治疗未成熟畸胎瘤,则放疗剂量应适当降低。

⑶ 畸胎瘤恶性变的放疗

此类肿瘤属高度恶性,患者的预后极差。Schild(1996)等3年的脊髓转移率为56%,而5例接受全脑或脑脊髓放疗的患者未发生脊髓转移。他推荐对该类肿瘤可采取全脑或脑脊髓放疗再加上系统化疗。Matsutani(1997)所治疗的成熟畸胎瘤16例中14例全切除或次全切除,2例部分切除或活检,其10年生存率为92.9%;恶性畸胎瘤11例中采用广泛手术切除后放疗加化疗,10年生存率达70%。Dernaley(1990)则报告12例恶性畸胎瘤术后局部放疗50Gy,全脑和全脊髓放疗为30Gy,而5年生存率仅为18.2%,原位复发者居多(66.6%)。有学者认为手术全切肿瘤,术后局部放射剂量为60Gy,脑脊髓放射剂量为36或40Gy。大范围的手术切除以及较高剂量的局部和脑脊髓放疗可能对该类肿瘤有效,系统的化疗可降低放疗的范围和剂量。

2) 高度恶性NG-GCTs的放疗

按照WH01993年的中枢神经系统肿瘤的分类,它包括胚胎癌、卵黄囊瘤和绒癌。Nakamoto(1997)等通过克隆细胞得到了卵黄囊肿瘤的二条离体细胞放射敏感性曲线,其杀死细胞所需的平均剂量分别为107cGy、139cGy,虽然克隆细胞序列并未提供在体的细胞放射敏感性的数据,但从二条曲线来看,其杀死细胞的平均剂量较高。这也是我们临床上常常看到的,这类肿瘤照射20Gy时慢慢缩小,剂量达到40~50Gy后,肿瘤不再继续缩小,残余较大,且会很快再次迅速生长。手术及放化疗结合是这类肿瘤有效治疗的方法。

Matsutani(1997)所治疗的高度恶性的NG-GCTs(胚胎癌5例,卵黄囊瘤3例,绒癌3例)3年生存率为27.3%,实际上3例绒癌中无一例生存超过1年者,该组混合性生殖细胞肿瘤39例中5年生存率为57.1%,10年生存率为40.1%。而其3个亚组的生存情况为:生殖细胞瘤混有畸胎瘤者3年生存率为94.1,5年生存率为84.7%;生殖细胞瘤+畸胎瘤+少量恶性成分者3年生存率为70%,5年生存率为52.5%;生殖细胞瘤+纯恶性畸胎瘤3年生存率为9.3%,5年生存率也是9.3%。

Sawamura(1985) 指出胚胎癌、卵黄囊瘤和绒癌预后极差,5年生存率在20~40%。1990年以前的胚胎癌9例在诊断后无一例存活超过2年者。Packer(1984)报告6例胚胎癌,经治疗仅有1例生存超过1年。Jennings(1985)报告恶性NG-GCTs半数在诊断后1年内死亡。Matsutani(1997)采用各种疗法,而胚胎癌、卵黄囊瘤和绒癌的5年生存率仅为27.3%。日本全国注册的脑瘤(1981-1990)中有胚胎癌40例,卵黄囊瘤17例,绒癌17例,5年生存率分别为57%,31%,0%。但Kirkove(1991)报告1例内胚窦瘤的病例,男孩,14岁,松果体区肿瘤,上视不能和梗阻性脑积水,血清AFP为1050KU/L(<10KU/L)和HCG为151KU/L(<4KU/L),先行Poppen入路全切肿瘤(病理报告为内胚窦瘤),术后化疗及放疗(全脑28.8Gy,局部54Gy,脊髓25Gy)随访已3年,未见复发,垂体功能也无减退。

由于该类恶性NG-GCTs蛛网膜或脊髓播散的机率较高,Matsutani,Jennings(1998)报道分别为21%、23%,比生殖细胞瘤要高,因此全脑全脊髓的放疗更加必要。对于原发灶局部的控制,放疗剂量要远远高于生殖细胞瘤,50-60G y 是基本的标准。同时由于这组肿瘤常位于脑室旁,侵犯邻近的功能区,如下丘脑等机会较多,且肿瘤体积常常较大,三维形状不规则,使用带有多叶光栅MLC(muti leaf collimator )的适形放疗技术,能够提高照射剂量和精确性,减少放射性损伤。

3) 混合性生殖细胞肿瘤

即生殖细胞瘤混有NG-GCTs成份者。对于这类肿瘤的治疗,应根据含有组织学类型的不同,采用手术、放疗和化疗的多种治疗方法。可参照以上诸节。

8 放射反应和放射损伤

1)放射反应和放射损伤的概念

在进行放射治疗时,不可避免地要照射到一些正常组织和器官,对它们的损害可以简单地用放射反应和放射损伤来说明。实际上放射反应和放射损伤是无法根本区分的。一般来讲,放射反应是允许的,也是常常不可避免的,但放射损伤在大多数情况下是不应该的,如脑、脊髓坏死。在这里我们姑且把放疗中出现的急性反应称为“放射反应”,放疗后迟发出现的损害叫“放射性损伤”。

2)放射生物学基础

放射线对正常组织的损伤与其增殖情况有关,放射损

伤通过细胞增殖才能表现出来。按其反应发生的情况可分为早反应组织:增殖活跃更新快的组织,如骨髓、消化道粘膜;而增殖缓慢,更新更慢的组织如中枢神经系统,属于晚反应组织。早反应组织的放射性损伤为急性反应,损伤的出现快慢及严重程度则取决于组织的更新速率,如脊髓照射,首先出现的是胃肠粘膜反应,恶心、呕吐,其次才是白细胞、血小板的减少,而晚反应组织的放射性损伤表现为晚期反应,产生速率与剂量相关,照射剂量越高,放射性损伤也越大,出现时间也更早,如常规分次照射下的脑、脊髓的迟发反应损伤,一般发生在6个月-2年之间,也有5~6年甚至更长时间发生的。

3)GCTs的放射反应

① 消化系统症状:厌食、恶心、哎吐、腹泻为常见症状。特别是鞍区肿瘤常常压迫下视丘导致垂体轴功能紊乱,如T3、T4、Cortiso1低,往往加重了患儿的消化道症状,补充足量的激素特别是糖皮质激素尤为重要。全脑全脊髓照射的患儿,有时合并轻度的生理性腹泻,对症治疗即可。患者消化道症状甚至在放疗结束后3-6个月仍然存在。

② 循环系统:鞍区肿瘤患者多合并低钠、低钾血症,少数合并高钠、高氯血症,放疗中必须高度重视电解质的调节。

③ 血液系统:脊髓照射时患儿一般先有白细胞的下降,然后才是血小板和红细胞的下降。放疗期间提供高蛋白、高维生素的饮食是减轻放射性反应的简单有效方法。

4) GCTs的放射性损伤

中枢神经系统的放射性损伤是一个复杂过程,主要与照射体积、分次量、照射总量有关,而与治疗时间关系不大,其损伤多为不可逆性的严重损伤,如放射性坏死。在生殖细胞肿瘤治疗过程中,发生放射性坏死的病例多见于NG-GCTs,由于此类肿瘤放疗剂量常常在50-60Gy之间或更高,加之化疗其晚期反应损伤更易出现。对于生殖细胞瘤其放疗剂量远低于正常脑组织的耐受量,严重的放射性损伤如放射性坏死,发生机率并不大,更多见的是对患儿生长、发育的迟发性影响。

⑴ 智力障碍 在放疗后数月至数年发生的脑白质异常、脱髓鞘改变、微血管的钙化及脑萎缩是MRI上最常见到的放射后的影像学改变。这些变化导致了患儿认知功能紊乱、IQ下降,严重的会产生较大的语言障碍,这些损伤的发生与年龄、照射剂量、单次量、照射体积、是否行化疗均相关联。

⑵ 身高的影响 儿童接受脊髓照射时,有4个因素影响其成长过程中的身高。①生长激素(GH);②青春期的性腺分泌;③对骨骼生长的负面影响;④当睾丸或甲状腺受照射时,发生功能减退。脊柱受照时,脊柱生长减慢,会出坐高较矮的现象。如果治疗不包括脊髓,则放疗后儿童的身高主要取决于GH。联合放化疗显然会加重骨骼的生长缓慢。

Rubin和Casarett(1972)研究表明对于生长的软骨照射20Gy时会对正常生长的儿童的脊柱产生放射性变化,会带来生长延迟的最小剂量随年龄的增长而增加,椎体会出现骨质疏松、环状表皮的不规则骨化等。这些变化的产生主要与放射总量、分次量有关。因此,不进行全脊柱放疗是最为有效的减少短脊柱发生方式。从这个方面讲,现代的放化疗治疗方式有效地减少了脊柱的照射量或不照射,对患者身高的影响较传统的全脑全脊髓治疗要好。

⑶ 甲状腺 全脑全脊髓放疗的位置接近甲状腺,它有可能被照射导致甲状腺功能低下,从而影响患儿生长发育,在临床放疗的射野设计中,全脑全脊髓衔接的位置应尽量靠近颈7关节,同时注意头仰的角度,这是防止甲状腺少受剂量的关键。

⑷ 性腺 研究表明:脊髓轴如果接受了35Gy的剂量,则睾丸卵巢接受的剂量分别为0.50-1.2Gy和0.9-l0Gy,由于睾丸和卵巢的位置不同,卵巢接受的剂量比睾丸要高。对患儿今后生育的影响,尚无足够病例说明。

⑸ 其它 全脊髓照射时,腮腺受照将不可避免,可导致急性口干症;牙床受照可导致龋齿;内听道受照导致中耳炎和听力障碍;放疗导致的继发性肿瘤如脑膜瘤、胶质瘤及肉瘤均有不少报道。它的发生与放疗剂量最密切,同时化疗引起的基因损伤同样可以诱发肿瘤的发生,如Sawarnara(1998)报告84例中有4例在放疗后数年内生长了脑瘤,其中2例胶质母细胞瘤和2例脑膜瘤。应引起注意。

(邱晓光)

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