2010 ASCO 胃癌、结直肠癌研究进展

胃癌方面:赫赛汀之后的胃癌靶向治疗:贝伐单抗:提高ORR,改善PFS,但OS无获益:2009年ASCO报道了曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER2阳性晚期胃癌取得了成功的TOGA试验的结果,为胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章,但限于晚期胃癌HER2表达仅为20%左右,适用群体有限,其他靶向

正文

胃癌方面:

赫赛汀之后的胃癌靶向治疗:

贝伐单抗:提高ORR,改善PFS,但OS无获益:

2009年ASCO报道了曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER2阳性晚期胃癌取得了成功的TOGA试验的结果,为胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章,但限于晚期胃癌HER2表达仅为20%左右,适用群体有限,其他靶向药物的研究就更加备受关注,尤其是在结直肠癌已经取得很大成功的VEGF抑制剂贝伐单抗和EGFR抑制剂西妥昔单抗。由于西妥昔单抗的试验尚在进行中,因此今年ASCO率先报道的贝伐单抗联合化疗治疗晚期胃癌的AVAGAST试验(LBA4007)结果,无疑是本次大会最引人关注的亮点之一。

全球多中心随机、双盲、安慰剂对照试验AVAGAST采用卡培他滨/顺铂(XP,卡培他滨1000mg/m2/天,BID,d1-d14;顺铂80mg/m2,d1;q3w)加安慰剂或贝伐单抗(7.5 mg/kg, d1, q3w)来治疗不可切除的晚期胃或食管胃结合部(EGJ)腺癌,研究主要终点是总生存(OS)的优效性,次要终点包括无进展生存(PFS)、客观反应率(ORR)。AVAGAST试验一共入组774例患者,结果显示在XP化疗的基础上加入贝伐单抗,首先,安全性和耐受性较好,并未明显增加治疗毒性;其次,疗效结果显示OS从10个月增加到12.1个月,可惜p=0.1002,并未达到预设的主要研究终点;但次要终点均达到,ORR增加9%(46% vs 37%, p=0.0315),PFS显著延长(6.7 vs 5.3个月,p=0.0037)。来自韩国的主要研究者KONG医生解释了可能的原因:试验中不同地区的患者在疾病进展后接受二线治疗的比例明显不同(亚洲、欧洲、美洲分别为61%、31%和21%),可能影响了OS。尽管研究者认为结果提示XP联合贝伐单抗显示出了对晚期胃癌较好的抗癌活性,但来自美国的评论者Fuchs医生则认为基于目前的研究结果,并不能支持在晚期胃癌患者常规使用贝伐单抗,鉴于试验显示出来的PFS优势,也主张进一步开展研究;

西妥昔单抗:提高了ORR?有待证实!

被选作大会口头汇报的另一个小Ⅱ期研究CALGB 80403/ECOG 1206试验(#4006)则探索了化疗联合西妥昔单抗对食管胃结合部(EGJ)和食管腺癌的疗效,入组210例患者,分3组分别接受西妥昔单抗+化疗(ECF,表阿霉素/顺铂/5-FU;或IC,伊立替康/顺铂;或FOLFOX,奥沙利铂/5-FU/LV),结果表明3组的ORR均超过40%,分别为 ECF-C 57.8%,IC-C 45.6%,FOLFOX-C 53.6%,达到预设的主要研究终点,作者认为西妥昔单抗对胃癌有抗瘤活性,尤其和FOLFOX或ECF方案联合时,值得进一步开展Ⅲ期研究。但正如评论者指出的一样,本研究并未设立单纯化疗的对照组,严格来说,根本无法判断西妥昔单抗在胃癌中的疗效,更直接的证据应该期待EXPAND和REAL-3试验的结果。

可见自2009年TOGA试验的成功之后,胃癌靶向治疗研究的脚步走得越来越快了,从本次ASCO新设的“临床试验在研项目预报”(TPS)可以看出,除了西妥昔单抗的EXPAND、REAL-3试验外,晚期胃癌在研的靶向药物还有舒尼替尼(TPS201)、拉帕替尼(EORTC 40071试验,TPS205)、RAD001和贝伐单抗(TPS200、TPS203),尽管这些多为Ⅱ期试验,但仍然值得期待。

胃癌治疗的其他关注点:

术前同期新辅助化疗/放化疗仍然是目前关注的热点。选作大会口头交流的来自欧洲的CROSS研究(#4004)探讨了紫杉醇/顺铂同期放化疗新辅助治疗可切除下段食管和EGJ腺癌的作用,而我国季加孚教授领导的多中心研究(#4021)则关注FOLFOX新辅助化疗的作用,被选作壁报交流并大会讨论;尽管这些研究结果不尽一致,但表明该领域是研究的热点。

化疗方案仍无标准,探索最佳组合方兴未艾。正如在壁报讨论环节中Enzinger教授所评论的那样,欧美等西方国家重点还是探索更优的三药方案,如德国的AIO试验,#4013, FU/LV/奥沙利铂+/-多西他赛,欧洲的另一试验(#4014)则探索了mDCF方案;而以日本、韩国为首的东方国家则多在探索两药方案,尤其是口服氟尿嘧啶类的,如日本的OGSG0402试验(#4015)对比了S-1/伊立替康和S-1/紫杉醇的疗效;

总之,2010年ASCO胃癌治疗方面并未有令人兴奋的进展。

结直肠癌:

本次ASCO年会,结直肠癌治疗方面没有明显的突破,但仍然有如下一些亮点值得关注:

辅助化疗:

1..靶向药物,全军覆灭

步贝伐单抗之后尘,西妥昔单抗未能给结肠癌辅助化疗带来生存获益,N0147试验结果为阴性,估计这是2010 ASCO关于肠癌治疗方面最令人关注的结果之一。

因为贝伐单抗和西妥昔单抗在晚期结直肠癌(mCRC)治疗中取得了巨大成功,业界均希望它们也能在辅助化疗中为患者带来更多的生存获益;然后,随着2009年ASCO公布了贝伐单抗其中一项研究NSABP C-08的阴性结果,表明贝伐单抗不能给Ⅲ期结肠癌带来额外生存获益,业界开始隐隐担心当时尚未公布结果的N0147试验结果,2010年ASCO揭开了谜底,证实业界的担心是有道理的。

N0147试验(#3507)设计与C-08很类似,只是贝伐单抗换成了西妥昔单抗,联合FOLFOX辅助治疗Ⅲ期结肠癌,入组2967例病例,其中1864例为K-ras野生型(62%),本次ASCO会议报道了该部分病例的结果。首先,辅助化疗中加入西妥昔单抗增加了治疗毒性(所有3/4度毒性71%对51%),明显降低了患者对治疗的耐受程度,随年龄增长越发明显,单纯化疗组70岁三个年龄段完成化疗的比例分别为77.9%、78.9%、77.8%;而化疗加西妥昔单抗组则仅为70.2%、67.0%、51.1%,明显降低。而且,N0147试验的疗效分析显示3年DFS单纯化疗组为75.8%,而化疗+西妥昔单抗组则为72.3%(HR 1.2, p=0.22);3年OS化疗组为87.8%,化疗加西妥昔单抗组则为83.9%(HR 1.3, p=0.13),这些结果提示西妥昔单抗增加了Ⅲ期结肠癌的辅助化疗毒性反应,却不能带来生存获益,因此,西妥昔单抗不应该用于结肠癌的辅助化疗。

至此,靶向药物在肠癌辅助化疗中的两个大型试验(贝伐单抗的NSABP C-08和西妥昔单抗的N0147)均告失败,尽管仍有试验结果尚未公布(贝伐单抗的AVANT和西妥昔单抗的PETACC 8 ),但基乎可以预见,抗VEGF和EGFR这两类靶向药物对肠癌辅助化疗的价值甚微,不该常规使用。

2..在寻找疗效预测指标的道路上继续前行:

继2009 ASCO报道了MMR(错配修复蛋白)可以作为5-FU对Ⅱ期结肠癌辅助化疗疗效预测指标后,寻找辅助化疗疗效预测指标,为患者进行基于生物标志物的个体化治疗成为该领域最热门的关注焦点。大会口头交流的来自欧洲的研究(#3504、#3505)综合分析了PETACC-3和QUASAR试验的资料、美国的研究(#3503)则综合分析了NSABP C01-04的试验资料,还有些选作壁报交流的小型研究(#3517),均关注疗效预测指标的寻找,尽管它们都找到了很多有预后价值的标志物,多基因评分、p53、BRAF、RAS,但真正证实具有化疗疗效预测价值的,目前能证实的,还是只有MMR。看来,这方面还有很多工作要做。

3.老年人辅助化疗的获益问题:

2009年ASCO 报道的ACCENT资料及MOSAIC最终结果的亚组分析发现70岁以上老年人似乎不能从奥沙利铂的辅助化疗中额外获益,在业界引发了关于老年人辅助化疗该不该用奥沙利铂的争论。而2010年ASCO GI报道的NO 16968试验结果又提示,使用XELOX辅助化疗的获益与年龄无关,更让这一争论陷入白热化。2010年ASCO的几篇壁报交流及讨论也持续关注这一问题。

NO16968试验继续进行亚组分析(#3521)进一步证明无论年龄如何(70岁),XELOX均优于FU/LV,3年DFS的HR分别为0.79和0.87;而MOSAIC试验也进行亚组分析(#3522)来探讨该问题,结果发现70岁以上老年人丛FOLFOX化疗的DFS获益可能是小于年轻人,HR=0.91;而老年人接受FOLFOX化疗后OS没有获益的主要原因可能是复发后的处理不同以及二发癌有关。

无论如何,笔者认为关于老年人辅助化疗中使用奥沙利铂的问题还是值得关注,毕竟联合化疗会增加毒性,如何让患者安全、顺利的完成化疗应是临床医生考量的重点。

晚期化疗:

1.COIN试验:西妥昔单抗的使用需谨慎选择化疗方案

继2009年ESMO上报道英国研究COIN试验的结果,表明以奥沙利铂为基础的化疗(FOLFOX/XELOX)联合西妥昔单抗一线治疗mCRC没能带来生存获益,引起业界轩然大波;2010年ASCO,COIN试验继续报道了亚组分析的资料,发现转移瘤数目明显增加(17% vs 30%)而使得大部分患者需要减量,可能是疗效欠佳的部分原因。COIN试验的亚组分析再次提醒,试验西妥昔单抗时,应谨慎选择化疗药物和方案。

2. BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值:

关于BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值,一直有互相矛盾的研究结果,也使得NCCN在指南中明确表示“关于BRAF的预测价值,尽管有研究表明BRAF突变者对抗EGFR治疗无效,但数据不尽一致”;本次ASCO会议上的一项关于CRYSTAL和OPUS试验的Meta分析进一步增加了这种不一致性。该荟萃分析发现,BRAF突变与否似乎不影响对西妥昔单抗的疗效,仅仅是个重要的预后指标。BRAF突变时,联合靶向治疗的HR分别是OS 0.62, PFS 0.67,均显示西妥昔单抗能增加抗癌疗效。

看来,关于BRAF突变时能不能使用西妥昔单抗的问题,还得期待更多资料,尤其是大型RCT的资料来验证。

3.射频消融联合化疗能带来生存获益:

本次会议晚期治疗其中的一个亮点当属来自欧洲的EORTC40004试验(CLOCC)(#3526),该研究纳入119例晚期不可切除的仅有肝转移的mCRC, 对比单纯化疗(CT)与化疗联合肝转移瘤射频消融(RFA)的疗效,结果表明CT-RFA组PFS 16.8月,明显长于CT组的9.9个月(p=0.025)。CLOCC研究的结果为仅有肝转移的mCRC治疗提供了另外一个选择,让局部治疗的价值进一步得到了体现,让我们重新思考该类mCRC的治疗策略,值得进一步验证。

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