直肠癌的多学科综合治疗

西方国家结直肠癌的发病率呈下降趋势,亚洲国家的发病率还在上升。中国直肠癌的发病特点是较结肠癌的发病率高、低位直肠癌发病高、发病年龄集中在40-59岁。尽管筛查、手术技术和化放疗治疗的进展,直肠癌仍然是主要癌症致死疾病之一。手术切除仍然是目前的最基本治疗手段,文献报道的局部的复发率

正文

西方国家结直肠癌的发病率呈下降趋势,亚洲国家的发病率还在上升。中国直肠癌的发病特点是较结肠癌的发病率高、低位直肠癌发病高、发病年龄集中在40-59岁。尽管筛查、手术技术和化放疗治疗的进展,直肠癌仍然是主要癌症致死疾病之一。手术切除仍然是目前的最基本治疗手段,文献报道的局部的复发率在5%-55%之间。任何肿瘤治疗的目的都是获得长期的无局部和远处复发的存活。很多临床医生在1970s和1980s提倡手术治疗后予以放疗或者化疗,认联合放化疗能提高局部控制率和长期的生存率。1990美国NIH通过一项共识认为“术后的放化疗提高II,III期患者的局部控制率和生存率,建议这些患者术后联合化放疗”。17年后,直肠癌的最佳治疗策略仍然存在争议。问题焦点依然在于放疗的最佳治疗剂量和持续时间、化疗是否需要联合放疗,精细的外科切除后是否还需要放疗、新辅助治疗CR的患者是否需要接受手术治疗等等。

一、外科切除是治疗直肠癌的主要手段

不同的外科技术显著影响直肠癌患者的预后,尤其是局部复发率。文献报道的非标准手术后的局部复发率达到50%。1976年Beahrs等首次报道了正确手术技术对直肠癌预后的正面影响,他们回顾性的评估了556例距齿状线6-20cm的直肠腺癌患者,与346例距齿状线高于20cm的患者。他们发现只要有精细的外科技术,这些患者的局部复发率相似。吻合口和局部复发两组患者情况差不多,低位前切除的的局部复发率死亡率和围手术期并发症的发生率都相似,显示了外科技术的重要性。

1、TME

1970s,Heald等提出全直肠系膜切除的概念,定义为直视下完整地锐性切除直肠及其系膜,并保证切缘阴性。系膜内淋巴结转移发生在肿瘤远端4-5cm内,这为TME提供了一定的理论基础 Heald等1982年报道了100例直肠癌患者,所有患者接受了TME,没有接受放疗,50例患者2年后没有局部复发。此后有几个研究报道TME术后的局部复发率小于7%。TME技术的普及和标准化,使直肠癌的局部复发率从39%下降到10%。这些结果使这项技术成为了直肠癌治疗的金标准。国内的许多报道发现应用TME技术,提高肛门括约肌保留率、自主神经功能的保护率。

2、侧方淋巴结清扫

已证实直肠癌侧方淋巴转移是客观存在的。日本报道直肠癌侧方淋巴结平均转移率为10.0%,甚至达20%~25%,其中T3为13.5%,T4为29%。侧方淋巴结清扫减少52.6%的盆腔复发率,5年生存率改善9.2%。侧方清扫依据: 直肠周围筋膜解剖分区:Ⅰ区为直肠固有筋膜覆盖,前为Denonvilliers筋膜;Ⅱ区为侧韧带区,肾前筋膜延续的膀胱腹下筋膜内侧,盆腔神经丛和髂内血管之间;Ⅲ区在髂内血管和盆侧壁即闭孔内肌之间。TME清扫了Ⅰ区,没有达到Ⅱ、Ⅲ区范围。侧方淋巴结清扫是对Ⅱ、Ⅲ区淋巴结的清扫 。而西方报道的侧方淋巴结阳性率远较日本为低,仅为1.9%,且认为侧方淋巴结已转移,尤其是闭孔周围的转移,说明已远处转移,不主张侧方淋巴结清扫。2005年美国结直肠外科医师协会公布的直肠癌治疗指南中指出:没有足够的证据支持常规的侧方淋巴结广泛清扫。我国报道的侧方转移率为12.5%~21%多发生于低位直肠癌,多见于低分化腺癌及粘液腺癌,85.7%的转移见于病灶同侧,双侧转移者病灶多浸润直肠全周或后壁2/3周,转移主要区域:直肠中动脉根部 (50.0%),髂内动脉根部(33.3%)和闭孔动脉区(25.0%)。相关直肠癌概念在界定上的差异很可能导致了东西方在侧方淋巴结清扫上研究结果的不同

3、腹腔镜直肠癌切除术

与开腹的手术相比,腹腔镜手术时间短、出血量少、恢复快、并发症发生率低。在生存质量上,腹腔镜组在躯体功能、排尿障碍、性功能、性快感、男性性障碍恢复等方面均优于开腹组。但是, 腹腔镜技术在直肠癌手术中的优势并不如在结肠癌手术中那样明显,其环周切缘阳性率可能高于开腹手术。2008NCCN指南仍指出:腹腔镜直肠癌切除手术,仍然仅限于临床研究要明确腹腔镜实在的优点,单纯局限于术后疼痛少和恢复快是远远不够的,该领域的研究仍需深入探讨。随着经验不断积累和大样本随机前瞻研究的陆续报道,腹腔镜手术必然会成为结直肠癌外科的主要手段

二、术后放化疗优于单纯放疗或者单纯化疗

胃肠道肿瘤研究组(GISTG 7175)报道了202例Duke’s B和C患者单纯手术与术后放疗(40-48Gy)、术后化疗(5Fu、MeCCNU)、术后放化疗。术后放化疗组的局控率、无复发生存率和总生存都限制提高[31]。但是该研究的结果无法足够的证据说明术后放化疗比单纯化疗或者放疗更具优势。而且联合放化疗组的毒性明显增加,只有65%的患者能够完成这个化疗方案[31]。

北部中心癌症治疗组(NCCTG)随机入组了204例患者接受术后放疗(50.4Gy)或者术后放化疗[32]。50%的患者无法完成所有的化疗疗程[32]。但是放化疗组的局部复发率更少(13.5%versus25%),无疾病生存期更长(59%versus37%),总生存率更好(58%versus48%),远处转移率更低(29%versus46%)[32]。基于NCCTG和GITSG两个研究,1990年美国NIH对所有2/3期结直肠癌患者术后应该接受放化疗。

NSABP也主导进行了2个术后放疗和化疗的临床试验[33,34]。NSABP 01入组了574例患者,随机分为单纯手术组(184例)、术后化疗组(187例)、术后放疗组(184例)[33]。5年后,术后放疗组的局部复发率最低分别为25%,21%,16.3%。NASABP 02旨在研究术后加上放疗是否能增加化疗的获益[34]。694例2/3期患者,随机分为术后化疗组(348例)、术后放化疗组(346),放化疗组的局部复发率减少8%versus13%。但是无疾病生存和总生存无明显差异。

三、术前放化疗加手术治疗优于术后放化疗

德国直肠癌研究组随机的将2/3期直肠癌患者入组到术前放化疗(421例)和术后放化疗组(402例),两组患者都必须行标准的TME手术,中位随访4年,术前放化疗组的5年局部复发率低于术后放化疗组(6%/13%)[36]。而且术前放化疗组的毒副作用显著低于术后放化疗组(27%/40%),长期的3-4级毒性也显著低于术后放化疗组(14%/24%)。其余几个实验也报道了术前放疗的毒性在20%-30%之间。Onatitis等[37]回顾性的分析了141例术前放化疗的直肠癌病例,报道的并发症发生率为22%。放化疗在术前进行,有多个优势,首先,患者的依从性显著增加。德国的临床试验中,92%的患者完成了术前放疗,89%的患者完成了术前化疗。相反只有54%的术后治疗的患者完成了放疗,50%的患者完成了术后化疗[36]。其次,术前放化疗后肿瘤降级明显,德国临床试验报道了89%的患者获得了完全病理缓解[36]。最后德国的研究指出术前治疗组行括约肌保留手术是术后治疗组的2倍(39%versus19%)。

EORTC 22921比较研究了1011例直肠癌患者,随机分为4组,所有患者均接受术前放疗,其中两组同时接受术前化疗,另外两组接受术后化疗,结果发现术前化疗能减小肿瘤体积、降低病理分期、和淋巴管、静脉管和神经束周围侵犯的发生率。

综上所述,术前放化疗能减少局部复发、提高患者依从性、减低毒性和手术并发症的发生率,应该作为局部晚期直肠患者的首选。但对于T1-2N1或者T3N0的患者,在化疗的基础上加上放疗不能提高无疾病生存率和总生存率。目前,很多研究结合新的细胞毒药物和生物制剂应用于直肠癌的综合治疗中,但是还没有大宗的临床试验的结果。

四、术前治疗后的完全缓解(CR)

随着直肠癌术前放化疗的使用越来越普及,肿瘤的降级甚至病理上的完全缓解率(CPR)也越来越高,这些患者最佳的术后治疗策略还不清楚。目前报道的病理完全缓解率在8%-29%之间。Kim等回顾性的分析了114例接受了术前放化疗的局部晚期直肠癌患者,10例患者出现CPR,59%的患者肿瘤降级。PCR患者的5年生存率100%。放化疗后淋巴结状态是独立的预后因子。Garcia-Aguilar等也报道了术前放化疗13%的完全缓解率,而且PCR的患者没有一例出现复发。Guillem等也报道了直肠癌多学科综合治疗的效果,15%PCR。Pucciarelli等回顾性分析了106例患者,CPR18.3%,这些患者无局部复发,但是3例出现远处转移,3例死亡(2例癌症相关原因)。术后的治疗可以根据术后病理分期而不是治疗前的分期来个体化[51]。临床完全缓解(CCR)患者是否需要手术治疗存在很多的争议,有研究分析了122例未行手术治疗的CCR患者,结果发现1年后99例仍然无复发,中位随访了59.9个月,13.1%患者复发:5%直肠内复发、7%远处转移,1%既有局部复发也有远处转移。5年无疾病生存率和总生存率分别为93%和85%[55]。他们得出结论,在一部分CCR的患者可以不行手术治疗,只严密随访。但是需要大型前瞻性研究来决定是否需要手术治疗。

结论

在直肠癌的治疗中,无论如何强调R0切除的重要性都不过分,而且随着生活水平的提高,生存质量受到越来越多的关注,保护自主神经功能和肛门括约肌功能是直肠癌治疗中的重点。如NIH的共识一样,III期以上的直肠癌患者应当接受术前放化疗,然而准确的临床分期很重要。另外,考虑到术后治疗毒性及对生活质量的影响, 必须慎重考虑是否存在过度治疗的情况,最后,随着越来越多的患者接受术前放化疗,PCR患者的手术治疗和药物治疗的必要性也是下个亟需解决的问题。

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