解析ONTARGET研究:再论ACEI和ARB的心血管保护作用

作为全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究,ONTARGET研究被《新英格兰医学杂志》称为“非劣效临床研究的典范”。 既往众多临床研究已经证明了ACEI在高危人群的治疗中降低心血管事件的获益,而对同样作用于RAAS的ARB,也有研究证明其在心衰和心梗后左室功能不全患者中

正文

作为全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究,ONTARGET研究被《新英格兰医学杂志》称为“非劣效临床研究的典范”。 既往众多临床研究已经证明了ACEI在高危人群的治疗中降低心血管事件的获益,而对同样作用于RAAS的ARB,也有研究证明其在心衰和心梗后左室功能不全患者中的获益,但其在心血管保护方面是否和ACEI一样有益?对于不能耐受ACEI的患者,ARB的疗效和耐受性如何?这些备受关注的问题在ONRARGET研究中首次取得证据。

一、ONTARGET研究方法与结果简介

ONTARGET研究是一项大规模、多国、多中心、随机、双盲、平行、对照试验,共有40个国家的733个中心参加,纳入了31546例患者(大于55岁,冠心病或糖尿病合并其他危险因素,无心衰证据者)。随机给予雷米普利(10mg/d)、替米沙坦(80mg/d)或二者联用,平均随访56个月,比较三种治疗方案的疗效和安全性。

同时,对于初始入组时不能耐受ACEI的患者,进入亚研究TRANSCEND,随机给予替米沙坦(80mg/d)和安慰剂对照,比较替米沙坦对不能耐受ACEI的病人是否从替米沙坦80mg/d的治疗中获益以及耐受性问题。

主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因充血性心衰而住院组成的复合心血管终点。次要终点是新诊断充血性心衰、心血管血运重建术、新发糖尿病、认知能力下降、痴呆、新发心房颤动和肾病。

ONTARGET研究结果表明,替米沙坦在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利。替米沙坦组患者上述心血管事件发生率为16.7%,而雷米普利组为16.5%,相对危险是1.01,95%可信区间为0.94-1.09。同时,替米沙坦表现出比雷米普利更好的耐受性,雷米普利治疗组有360例患者(4.2%)因咳嗽而停止治疗,而替米沙坦组为93例(1.1%)。雷米普利组有25例患者(0.3%)因血管神经性水肿停止治疗,而替米沙坦组为10例(0.1%)。两药联合应用并不优于雷米普利单药治疗,在联合治疗组,上述心血管事件发生率为16.3%,和雷米普利组相比,相对危险是0.99,95%可信区间为0.92-1.07。且两药联用增加了不良事件如低血压、晕厥和肾功能不全的发生率。

TRANSCEND研究结果表明,对不能耐受ACEI的患者,替米沙坦在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心衰住院方面的作用和安慰剂没有显著差异。替米沙坦组患者上述心血管事件发生率为15.7%,而安慰剂组为17%(p=0.216)。对ACEI不能耐受的患者对ARB的耐受性良好,最常见的不良反应为低血压,发生率仅0.98%,安慰剂组为0.54%。

二、研究解读与临床价值评析

1、ACEI和ARB保护血管内皮作用机制的异同

通过作用于RAAS通路的不同位点来阻断RAAS的激活,理论上,ACEI和ARB产生的效果应该是相近的,但临床应用中的确观察到了这两类药物在疗效和不良反应上的不同。有越来越多的机制被用来解释这些不同:1)ARB只能阻断AT1R,ACEI由于减少了AngII的生成,能同时减弱AngII和AT1R及AT2R的结合,但AT2R的生理机制目前并不清楚;2)ACEI抑制ACE的同时激活了ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴,能促进AngI生成Ang-(1-7),后者具有舒血管功能,而ARB此方面作用较弱;3)ACEI抑制缓激肽及其他参与炎症反应的肽类物质的分解,炎症介质积聚刺激肺部的感受器引起咳嗽,这解释了ARB耐受性优于ACEI的原因。

2、ARB=ACEI + NO cough?

从ONTARGET的研究结果来看,ARB获益不差于ACEI,并有更好的耐受性,是不是表明ARB已经挑战了ACEI的临床地位?我们回顾一下ARB的早期研究,ELITE1、ELITE2和OPTIMAAL研究都未能证明氯沙坦和卡托普利对比研究结果是非劣效性,后来ARB(缬沙坦、坎地沙坦、氯沙坦)和安慰剂对照的临床试验也没有得到特别有利于ARB的证据。那么我们怎么看待ONTARGET的结果呢?替米沙坦作为一种新型ARB,除了有很长的半衰期外,还有一个独一无二的特性——过氧化物酶增殖活化受体γ(PPAR-γ)的部分激动剂作用,这使其能够通过一氧化氮合成酶(eNOS)、氧化应激、Rho激酶等多个途径保护血管内皮功能。这也许可以部分解释替米沙坦减少心血管事件的长期获益。也就是说,ONTARGET的研究并不能推广到所有ARB,只表明替米沙坦对于雷米普利的非劣效性效应。

3、ACEI+ARB有无额外获益?

ONTARGET研究中最让研究者意外的就是联合用药不比任一单药使用获益更多,并增加了低血压、晕厥、高钾血症和肾脏方面的不良反应。我们知道ACEI、ARB的血管保护作用部分受益于其降压作用,联合用药组确实比雷米普利组降压效果更强,没有额外获益是很难理解的。ONTARGET研究者给出的解释是:1)ONTARGET研究入组的患者之前使用其他药物的“成功”治疗降低了足量、双重RAS阻断的临床价值;2)两药联用可能产生一些有害作用而抵消了两者联用的益处。加拿大高血压教育计划(CHEP)在无心衰和肾脏疾病的患者中不推荐联合用药。需要指出的是,有证据表明在严重心衰和肾脏疾病的患者中两药联用获益更大,目前临床上在保护肾脏治疗方面,常将两药配伍使用,能进一步降低蛋白尿、延缓肾脏疾病的进展。

4、对ACEI不能耐受的患者,ARB是否优于安慰剂?

在TRANSCEND研究中,对不能耐受ACEI的患者,替米沙坦和安慰剂相比,没有显著获益,但耐受性良好。这个结论与ONTARGET不符,有几个可能的原因造成了结果的偏差:1)随访时间过短,中位数为2.5年;2)与其他临床试验相比,TRANSCEND研究的事件发生率偏低;3)以往的研究表明,在ACEI或ARB一段时间的给药后,会遗留数月到数年的后效应,TRANSCEND研究安慰剂组的病人都接受过ACEI的预处理,且随访时间过短,后效应可能对安慰剂组的结果影响很大。因此,不能只依据TRANSCEND研究来说替米沙坦比起安慰剂来无心血管保护作用。

总之,ONTARGET/TRANSCEND研究表明对于心血管高危患者, ARB替米沙坦与ACEI雷米普利在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和充血性心衰方面作用相当,并且耐受性更好。对其他ARB,没有类似证据。由于ACEI在这方面应用上具有更多临床证据,应用更为广泛,我们建议对此类患者,应首选ACEI,对于不能耐受ACEI的患者,可考虑使用ARB如替米沙坦来替代ACEI。

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