中低位直肠癌的新辅助治疗策略

近年来,欧美国家结直肠癌的发病率或下降或维持在一个比较稳定的水平,而亚洲国家结直肠癌发病率却明显上升。比如日本结直肠癌的发生率升高了近3倍,中国结直肠癌的发病率也显著上升,以上海为例,每年以4.2%的速度上升。与欧美国家不同,中国人的大肠癌以直肠癌为主,大约占了60%左右,而直肠

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近年来,欧美国家结直肠癌的发病率或下降或维持在一个比较稳定的水平,而亚洲国家结直肠癌发病率却明显上升。比如日本结直肠癌的发生率升高了近3倍,中国结直肠癌的发病率也显著上升,以上海为例,每年以4.2%的速度上升。与欧美国家不同,中国人的大肠癌以直肠癌为主,大约占了60%左右,而直肠癌中又以中低位直肠癌为主。 与高位直肠癌不同,由于中低位直肠癌深处盆腔,同时不同部位的直肠期淋巴回流和静脉回流存在一定差异,比如腹膜返折以下的直肠淋巴回流一方面向上回流至肠系膜下动脉根部,而另一方面会向侧引流,因此,对于低位直肠癌是否需要进行侧方清扫一直是争论的热点之一。也正由于此,低位直肠癌手术操作难度大,术后局部复发率高,同时会涉及能否保留患者肛门,也就是说,低位直肠癌患者需同时考虑治愈肿瘤与维持生活质量,因此,治疗难度更大。 可以说,我们一致在致力于提高中低位直肠癌的治疗效果,目前通过新辅助治疗可以达到肿瘤降期、降级、减少局部复发和增加保肛机会的效果,但这一认识过程不是一撮而就的,它经历了三个阶段。 第一,上世界80年代的术后辅助治疗阶段。 3项II/III期直肠癌术后辅助放化疗研究提示:根治术后放化疗与单纯手术、单纯放疗和单纯化疗相比,降低了局部复发率,提高了生存率。 但同时发现,术后放疗在改善局部控制的同时也带来了一系列放疗相关性副损伤,如放射性肠炎、直肠膀胱瘘、直肠阴道瘘等,此外,然我们一起看看第三项研究,术后放化疗与术后单纯化疗相比,降低了局部复发率,但并没有改善OS,这提示,放疗对远处转移的疗效有限。因此,人们在想,能否将术后放疗移到手术之前,同时根据患者情况,添加化疗从而避免上述的问题。从上个世纪80年代至上个世界末这就进入了新辅助治疗时代。 这个阶段回答了2个问题,第一,术前放疗是否比单纯手术好。 最早的瑞典直肠癌研究发现,短程放疗+手术可显著降低局部复发率并获得生存获益。而荷兰的TME研究发现短程放疗联合TME手术可使单纯TME手术后11%左右的局部复发率下降至6%左右。同时使CRM阴性的III期患者的OS上升了10个百分点。 第二个问题,术前放化疗是否比术后放化疗好。 2004年,德国的CAO/ARO/AIO-94临床试验比较了Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者接受术前放疗和术后放疗的效果。试验结果显示在5年局部复发率上术前放化疗组显著优于术后放化疗组,且接受术前放化疗的患者在治疗相关毒性上也存在优势。但两组的DFS、OS和远处转移率无明显差异。 至此,进入了第三个阶段,术前联合放化疗为标准治疗方案,并取得了较高的病理完全缓解率和较低的局部复发率。 EORTC 22921 研究是一个 2×2 析因研究,有 4 个研究组,目的在于探究在术前放疗的基础上增加5-Fu化疗(辅助化疗和 / 或同步化疗)的治疗价值。 在经过了为期 5.4 年的随访之后,研究者没有发现辅助化疗对总体生存率存在显著影响,但与接受化疗的患者相比(无论接受化疗的时间点如何,包括同步、辅助或两者结合),接受术前放疗的患者的 5 年局部复发率几乎增加 2 倍。 一篇关于II/III期可手术直肠癌术前放化疗 vs 术前放疗的系统综述和荟萃分析显示,与术前单纯放疗相比,接受术前放化疗的直肠癌患者的局部复发率和pCR率均得到显著改善。 因此,目前循证医学证据表明,术前化放疗具有更好的局部控制率和更小的毒性反应,同时肿瘤的有效退缩也为增加保肛率创造了机会。因此,NCCN推荐对于II 和III 期的中低位直肠癌推荐使用新辅助化疗加盆腔放疗。 但目前研究也发现,尽管局控率得到显著改善,但这些接受新辅助放化疗的患者的长期生存没有显著获益。近年来新出现的有效化疗药物是否能在在5-氟尿嘧啶(5-FU)单药增敏放疗的基础上,改用卡培他滨模拟5-FU静脉持续给药或增加其他有效药物如奥沙利铂被从而达到局控率和转移率双获益的效果呢?我们来看看。 第一,卡培他滨:是否可取代5-FU用于术前化放疗? 对于结直肠癌,卡培他滨作为5-FU的口服前体药物,因毒性小、给药方便的优势而有取代5-FU的趋势。德国的MARGIT研究了401例Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者,将其随机分为5-FU组或卡培他滨组,结果显示,卡培他滨组显示出一定的总生存和无病生存的优势。因此,NCCN 2012.V1 增加卡培他滨作为中低位直肠癌术前同步放化疗的推荐方案。 第二,奥沙利铂:增毒不增效的结论是否成立? 学者们期望通过在新辅助化放疗中引入奥沙利铂来提高疗效。 研究1STAR-01研究将747例患者被随机分入5-FU单药增敏组与奥沙利铂+5-FU联合增敏组,两组pCR率均为16%,而后者毒性反应尤其是腹泻却显著增加。   

研究2 ACCORD12/0405研究对比了盆腔放疗(45Gy)联合卡培他滨与盆腔放疗(50Gy)联合卡培他滨+奥沙利铂对598例直肠癌患者术前化放疗的疗效。结果显示,剂量强度的增加造成了3度以上毒性反应的明显增加(10.9%对25.4%),而pCR率却无显著益处(13.9%对19.2%,P=0.09)。   

研究3NSABPR-04研究显示,氟尿嘧啶类药物加或不加奥沙利铂,在pCR率(20.9%对19.1%,P=0.28)、手术降期率(19.2%对23.0%,P=0.48)、保肛率(60.4%对63.6%,P=0.28)和淋巴结阳性率(29.5%对29.0%,P=0.85)方面均无差别,联合奥沙利铂组显示有更多的3~4度腹泻反应(15.4%对6.6%,P<0.001)。   

研究4CAO/ARO/AIO-04研究得出了与前3项研究截然不同的结果。1237例患者被随机分入5-FU组(放疗增敏时1000mg/m2;术后辅助化疗时500mg/m2)或奥沙利铂+5-FU组[放疗增敏时奥沙利铂50mg/m2,5-FU250mg/m2;辅助化疗时采用mFOLFOX6方案(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)];加用奥沙利铂组的3~4度毒性反应并未增加,pCR率显著占优(16.5%对12.8%,P=0.045)。 综合上述4项Ⅲ期研究结果可见,目前对术前新辅助化放疗是否要加用奥沙利铂尚未达成共识,但是,我们也应该看到,目前中低位直肠癌新辅助治疗后主要的失败原因是远地转移(25-40%)。如何保持较低的局部复发、降低远地转移成为业内努力的方向。其中的一个策略就是是优化术前放、化疗的治疗强度和顺序。 FOWARC研究目的也是试图寻找更优的同步化疗方案。与欧美已发表的III期研究不同的是:FOWARC研究列入了第三个研究组(新辅助化疗+手术组)、同步化疗方案采用了标准的全身化疗方案mFOLFOX6,而不是放疗界常规使用的同步放疗时化疗增敏的方案。可喜的是,通过加入标准的全身化疗方案mFOLFOX6+盆腔放疗,该研究无论是降期率、pCR率均好于欧美研究的双药同步放化疗组,而不良反应可以接受。该研究重要之处是提示我们是否应该转变观念,即mFOLFOX6+同期放疗疗效是否优于标准的5FU/卡培他滨+奥沙利铂同步放化疗?当然,该研究随访期尚短,我们期待最终的疗效分析结果。 另外,PROSPECT试验,是一项大规模的、多机构参与的II/III期随机前瞻性试验,旨在比较新辅助FOLFOX化疗联合或不联合放化疗的疗效(NCCTG-N1048,NCT01515787)。该研究将入组患者随机均等分配进入标准治疗组或者选择治疗组。这些患者包括T1/2N1期、T3N0期、可行保肛手术且无环周切缘阳性风险的T3N1期直肠癌患者。标准治疗组治疗方案为术前5-氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的放化疗,TME术及术后8次FOLFOX方案化疗。选择性治疗组接受6次新辅助FOLFOX化疗后重新分期。若达到或超过20%的患者达到临床缓解,那么立即行手术切除,术后辅助FOLFOX化疗(6次)。但如果缓解率低于20%,患者接受传统术前放化疗,然后再进行手术切除和术后辅助FOLFOX化疗(额外加2次)。对于选择治疗组中,最终病理切片上环周切缘阳性的患者,由于局部复发风险高,行放化疗。这一研究将证实新辅助FOLFOX化疗基础上选择性使用放化疗是否可以安全替代标准放化疗方案,而不影响手术完全切除、达到局部控制、延长无疾病总生存期。 因此,在2015年的NCCN中,已将FOLFOX/XELOX作为诱导化疗的优选方案。 靶向药物作为mCRC的治疗地位已得到确认,那么,将靶向药物应用于局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗中的价值目前正在进行一些小规模的探索性研究。

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