II期结肠癌的辅助化疗和生物标记物

II期结肠癌辅助化疗问题近二十几年间,III期结肠癌术后予以5-FU辅助化疗可以使患者获益已经得到了公认,但是QUASAR研究结果发表之前,术后化疗对II期结肠癌的作用仍不清楚。该研究随机入组了3,239名手术后的CRC患者,其中90%是II期患者,分别予以FU和亚叶酸联合化疗(

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II期结肠癌辅助化疗问题

近二十几年间,III期结肠癌术后予以5-FU辅助化疗可以使患者获益已经得到了公认,但是QUASAR研究结果发表之前,术后化疗对II期结肠癌的作用仍不清楚。该研究随机入组了3,239名手术后的CRC患者,其中90%是II期患者,分别予以FU和亚叶酸联合化疗(试验组,n=1,622)或观察(对照组,n=1,617)。在中位随访(5.5年)后,试验组复发率为20%,低于对照组,即复发风险降低了3.6%(P=0.04)。辅助化疗可以使II期结肠癌患者获益这一结论相继被其他研究证实,提示对于术后适合接受化疗的患者,应该向其告知该治疗的风险和获益。MOSAIC研究表明在FU基础上加入奥沙利铂虽然增加了毒性,但是可以延长III期患者的无复发生存时间。然而,这一研究的后续数据则提示联合化疗可使III期患者在6年时得到生存获益,但II期患者并未从联合治疗中获益。因此,奥沙利铂不能常规推荐用于II期结肠癌患者的辅助化疗。

II期结肠癌的生物标记物

鉴于II期结肠癌的辅助化疗仅带来中度的生存获益,一些学者尝试仅对高危患者进行辅助化疗,前提是这些患者更可能从治疗中获益。通过回顾性亚组分析,已经鉴别出用于判断“预后不良因素”的标准,如T4,病理高分级和淋巴血管浸润。虽然T4对于预后的影响已经得到广泛的认识,但其他因素还未经前瞻性研究证实。事实上,当考虑到这些数据的可靠性时,令人费解的是这些预后因子已经在临床实践中应用,并被纳入II期结肠癌的治疗指南。然而,近期一项大型前瞻性临床研究进行了分子分析,其高质量数据明确提示,肿瘤的MSI对于预后具有重要的指导价值,并表明分析肿瘤的基因表达模式可能有助于部分结肠癌患者治疗决策的制定。

MSI对预后的指导意义

虽然之前并不清楚MSI对预后的指导,但是来自几项大型临床试验和一项meta分析的数据证实,MSI阳性的肿瘤患者预后好。这项包括了7,642名患者的meta分析的数据显示,与微卫星稳定的患者相比,1,277例MSI阳性患者的死亡风险比为0.65(95%CI 0.59-0.71)。即便忽略MSI可以预测患者不会从辅助化疗中获益,但是MSI阳性的T3患者复发风险极低,提示他们从术后化疗中的获益绩效,这些患者可因此免于治疗。有趣的是,MSI阳性的T4患者比例极低,占II期结肠癌的2%,即使存在较大的争议,这部分患者的预后似乎与MSS的T3患者相似。因此,对于这部分患者应考虑给予辅助化疗。高度MSI的患者预后较好的潜在机制目前尚不清楚,可能与抗肿瘤免疫反应或肿瘤的高度突变导致其生存能力降低有关。然而对大多数具有MSS的患者给予辅助化疗的数据并不足以改变QUASAR研究中对获益的估计。根据肿瘤分期和错配修复状态提出的治疗框架见下图。

预后基因签名

为提高传统的临床病例特征对II期结肠癌的预后价值,QUASAR和NSABP临床研究小组,以及克里夫兰医学中心和Genomic Health公司进行了一项跨越大西洋的合作。这一合作旨在探索肿瘤RNA表达水平是否可以改善传统参数对复发风险的分类。该研究纳入1851例患者,分别来自NSABP C-01/C-02/C-04/C-06临床研究和克利夫兰医学中心一组未使用RT-PCR方法进行基因表达的定量检测。通过对761个备选基因的表达与经分期、分级、送检淋巴结数目和MSI状态矫正的无复发生存期,无病生存期和总生存期之间的相关性进行多变量分析,筛选出18个特征基因(7个预后基因,6个预测FU获益的基因以及5个内参基因),用于生成独立预后复发评分和疗效预测评分签名。这些基因表达评分的应用价值在来自QUASAR研究的1,436名患者(中位随访时间6.6年)数据中进行了验证。在单变量分析中,复发评分可用于预测复发风险(风险比/25单位=1.58;95%CI1.15-2.15;P=0.004),DFS(P=0.01)和OS(P=0.04)。预定的低,中,高度复发风险组的3年复发率分别为12%、18%和22%,(图2)即复发风险随复发评分而升高。在多变量分析中,经原发肿瘤分期、送检淋巴结数目、MSI状态、肿瘤分级和肿瘤淋巴血管浸润调整后的复发评分仍具有预后意义(P=0.008)。然而,治疗评分不能预测是否从化疗中获益(P=0.19)。因此,连续的复发评分可以加强对复发风险的评估作用,特别对大多数(76%)T3且具有MSS的II期结肠癌更具价值,如图所示。这组患者中,复发评分可用来将那些复发风险极低的患者筛选出来,这些患者从化疗中的获益很小,故不推荐化疗。而那些复发风险在25%—30%之间的高位患者,辅助化疗可能带来5-6个百分点的绝对收益。对于中度风险组的患者,临床医生和患者之间需要就辅助化疗可能带来的获益进行知情讨论。复发评分具有科从传统病理材料中获得的优势,不需要使用冰冻组织,而冰冻组织在日常临床实践中并不是常规收集的。希望在将来能有改进的化疗获益评分,可以提供额外的信息,用于指导II期结肠癌患者治疗决策的制定。

翻译: 刘静 中国医科大学第一附属医院 肿瘤内科 副主任医师

摘选自《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》

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