结肠癌辅助治疗的若干问题

辅助化疗人群及方案选择 NCCN指南认为Ⅲ期与高危Ⅱ期结肠癌需要辅助化疗。鉴于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中,奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物对比单独使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期结肠癌无复发生存率,同时对高危Ⅱ期结肠癌显示出DFS的改善趋势,故将含有奥沙利铂的方案作

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辅助化疗人群及方案选择

NCCN指南认为Ⅲ期与高危Ⅱ期结肠癌需要辅助化疗。鉴于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中,奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物对比单独使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期结肠癌无复发生存率,同时对高危Ⅱ期结肠癌显示出DFS的改善趋势,故将含有奥沙利铂的方案作为Ⅰ类证据并作为首选推荐方案。分子靶向药物与伊立替康依然不作为辅助化疗药物推荐。因为Ⅱ期结肠癌辅助化疗获益仅为3%~5%,在Ⅱ期患者中准确的高危复发风险因子对确定辅助化疗人群是非常重要的。对于Ⅱ期结肠癌临床病理的高危因素包括:肿瘤分化程度低(除外dMMR的肠癌)、T4、淋巴结检出<12枚、侵犯脉管或神经、合并肠梗阻或穿孔、切缘阳性或可疑阳性。

老年患者辅助化疗是否获益?

与年轻患者不同,老年结肠癌患者的治疗需考虑体力状态评估、合并疾病情况、化疗耐受情况、治疗意愿及患者对预期寿命的期望等多方面因素。治疗决策的关键在于充分的临床试验证据,但遗憾的是,参与药物临床试验的老年患者比例明显低于年轻患者,美国西南部肿瘤协作组(SWOG)数据显示,美国65岁以上结肠癌患者占70%,而参与SWOG临床试验患者中该比例仅为40%;同时数据显示年龄>70岁的患者仅有14%参与临床试验,这造成了老年结肠癌患者临床治疗数据相对缺乏,也直接影响了老年患者的临床治疗决策。

欧洲一项超过3000例患者的汇集分析的亚组报道显示,70岁以上的Ⅱ/Ⅲ期老年结肠癌患者接受5-FU辅助化疗5年总生存率提高7%。一组来自美国超过80000例Ⅲ期结肠癌的回顾性分析显示,年龄>80岁的老年结肠癌患者接受辅助化疗的5年生存率与年轻患者相似,对比未接受辅助化疗5年总生存率提高19%。因此,老年结肠癌患者可从氟尿嘧啶辅助化疗获益,而主要争议在于能否从奥沙利铂的联合辅助化疗中更获益。现有数据未能显示老年结肠癌患者从氟尿嘧啶与奥沙利铂的联合辅助化疗中获益,氟尿嘧啶类单药可能是老年结肠癌患者辅助化疗更好的选择,但把年龄作为联合辅助化疗的禁忌证仍显过于绝对化,在临床实践面对患者个体时,还需结合年龄背后的种种具体因素,进行综合考虑,做出最佳决策。

辅助治疗疗程:3个月 vs. 6个月

目前,6个月辅助化疗是广泛推荐的标准疗程。但是长达半年的含奥沙利铂方案所引起的神经毒性使部分患者难以耐受。所以辅助治疗的最佳持续时间依然在积极探讨中。一项意大利的Ⅲ期TOSCA临床研究探索采用FOLFOX4/XELOX方案辅助化疗3个月或6个月的疗效、依从性及安全性。主要研究终点为无复发生存时间。初步的安全性和依从性数据显示与6个月的化疗时间相比,3个月的依从性和耐受性更好。另一项关于辅助化疗持续时间评价(I-DEA)的大型临床研究也正在进行,该研究收集了6项国际、多中心随机研究,超过8500例患者,探讨对于Ⅲ期结肠癌根治术后的患者,疗程为3个月或6个月以奥沙利铂为基础(FOLFOX4/改良 FOLFOX6/XELOX)的辅助治疗的疗效是否相同,3年无病生存率为主要观察终点。显然,短疗程的辅助化疗如果被证实和6个月疗程无差异,将会提高患者的依从性、减少治疗相关毒性,并能显著降低患者的心理和经济负担。但是反过来说,如果研究发现缩短化疗周期将使疗效打折扣,也能增强医生和患者对足量治疗的信心。

d-MMR/MSI-H和BRAF等标志物在辅助治疗中的影响

目前关于微卫星不稳定的结直肠癌患者接受辅助治疗能否获益尚存争议。2013年ASCO年会报告MSI-H对奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案辅助化疗无预测意义,提示MSI或MMR的预测作用仍暂时局限于II期氟尿嘧啶单药的辅助化疗。近期发表在 JNCI上的一项多中心回顾性的 AGEO 研究显示,对于Ⅲ期接受了根治性切除术的 DNA 错配修复缺失(dMMR)的结肠癌患者,可从奥沙利铂+氟尿嘧啶辅助化疗中获益,而单药氟尿嘧啶方案无获益。且亚组分析显示 Lynch 综合征患者接受两种方案均无获益,而散发性dMMR患者有获益。II期患者中,奥沙利铂+氟尿嘧啶的辅助化疗有改善DFS的趋势,但无统计学意义。MOSAIC研究的10年生存随访提示II/III期肠癌中BRAF突变并不是预后因素,但是dMMR 是一项独立的预后因素。III期肠癌中,dMMR或者BRAF突变的肠癌应用FOLFOX辅助化疗是能获益的。


另外,2015年2015 ASCO LBA100研究提示MSI-H的晚期结直肠癌患者可从免疫治疗中显著获益。恶性黑色素瘤中已经有临床试验用于术后的辅助治疗。故我们是否可以做出大胆的设想——虽然在肠癌中尚无证据,但是在III期dMMR/MSI-H的结直肠癌中是否可以使用PD-1单抗辅助治疗呢?


近期有多项关于多个基因的联合检测帮助评估术后患者的的复发风险。目前研究较多的基因芯片系统包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx与Oncodefender系统,其中,基因12基因的Oncotype DX基因芯片检测的评分系统得到了更多的认可,QUASAR临床研究验证结果显示,高危、中危、低危的Ⅱ期结肠癌患者的3年复发率分别为22%、18%与12%;NSABP C07研究数据显示,在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌中,评分每增加25分,复发风险增加1.96倍,同时,复发评分与T分期以及肿瘤分化显著相关,此外,该评分对氟尿嘧啶与奥沙利铂联合化疗的获益同样显示出预测价值。

阿司匹林:癌症二级预防措施?

2012年NEJM上的一项研究发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关。接下来2015年欧洲癌症大会(ECC)上公开的一项研究又显示癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善几乎整个消化道癌症的预后。癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说,5年OS分别为75%和42%;除了胰腺癌外,其他消化道肿瘤患者均可从阿司匹林预防中获益,其中结直肠癌的获益最大。2017版NCCN结直肠癌指南指出目前已有越来越多的数据支持术后低剂量阿司匹林二级预防治疗。阿司匹林可减少健康人群中肠癌的发生率(一级预防);减少根治术后的肿瘤复发(二级预防)。

免疫分型是否能帮助甄别辅助治疗获益人群?

TNM分期以肿瘤所侵犯范围为依据来判断肿瘤发展情况, 没有考虑机体应答反应对肿瘤演变的影响。TNM分期受到的挑战是, 同一临床分期的患者的预后也存在明显差异。肿瘤免疫分型以机体免疫应答反应为依据来判断肿瘤演变趋势,试图弥补TNM 分期的不足。2016年ASCO的一项研究评估了免疫评分(Immunoscore,IM)作为预测I/II/III期结肠癌预后标志物的有效性。来自17个国家的23位病理学专家制订了标准IM流程,1336例未行新辅助治疗的I/II/III期结肠癌患者按照标准流程接受IM评估,研究的首要终点为复发时间(TTR)。I/II/III期的比例分别为19%/56%/25%。研究结果显示免疫评分低者较评分高者复发时间缩短。其中II期肠癌患者IM低者的TTR均较IM高者显著缩短。标准IM评分可以在不同中心得到重复,通过低IM评分可以识别高风险的II期结肠癌。将来可能帮助我们进一步甄别需要辅助化疗的 II期结肠癌。

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