化疗中的骨髓抑制问题

化学治疗是肿瘤治疗的一个很常用的方法,在妇科中也是如此。化疗通常会导致骨髓抑制,而骨髓抑制有会导致很多并发症。化疗后骨髓抑制具有一定规律,这节将讲述化疗后骨髓抑制的相关问题。一、为什么必须重视化疗后骨髓抑制?我们要重视化疗后的骨髓抑制,因为骨髓抑制会导致以下问题:(1)延缓化疗:

正文

化学治疗是肿瘤治疗的一个很常用的方法,在妇科中也是如此。化疗通常会导致骨髓抑制,而骨髓抑制有会导致很多并发症。化疗后骨髓抑制具有一定规律,这节将讲述化疗后骨髓抑制的相关问题。

一、为什么必须重视化疗后骨髓抑制?

我们要重视化疗后的骨髓抑制,因为骨髓抑制会导致以下问题:(1)延缓化疗:降低治疗效果;(2)导致并发症:致命性感染、致命性出血;(3)引发官司:IV度骨髓抑制属于医疗事故!

实际上,很多患者未必很快死于妇科肿瘤本身,却可能迅速死于骨髓抑制的并发症!

二、骨髓抑制分度(WHO标准)

我们目前采用的仍然是WHO的标准(如下表),将骨髓抑制程度分为四度。我们要记住几个关键的数值,比如白细胞,我们要记住它的正常值是大于4千,中性细胞大于2千,血小板是大于10万。一、二、三、四度的划分见下表。这张表中我们要记住两个关键的数据,一是中性粒细胞低于1千,另外一个就是血小板低于5万。为什么要记住这两个数值呢?因为这两个数值就是3度骨髓抑制的一个标准,它是患者容易出现并发症的一个标志,也是医生需要处理的一个指征。

0

1

2

3

4

Hb

≥11.0

9.5-10.9

< 9.5

WBC

≥4.0

3.0-3.9

2.0-3.0

1.0-2.0

< 1.0

N

≥2.0

1.5-1.9

1.0-1.4

0.5-0.9

< 0.5

PIT

≥100

75-99

50-74

25-49

< 25

三、化疗后骨髓抑制的一般规律及其意义

化疗后骨髓抑制的一般规律如右图所示。总体来说,我们认为化疗后的白细胞的抑制是从化疗停药7天开始,10-14天降到最低,然后从14天开始逐渐恢复正常到达21天,到28天左右恢复正常。而血小板比白细胞下降稍微缓慢,但是下降时迅速,在谷底停留很短的时间后迅速回升,也是到21-28天左右达到正常值。白细胞下降规律可以看成U型,而血小板的规律是V形。

了解骨髓抑制的一般规律至少有以下几点意义:限定了化疗疗程的间隔时间为21-28天。从理论上说我们化疗是要用最短的疗程,最密集的炮火来把肿瘤细胞消灭掉,但实际上不可能,为什么不可能,就是因为,化疗以后骨髓抑制需要一定的时间,有的需要21天,也有的需要28天。对II度骨髓抑制的处理。对二度骨髓抑制的处理是很矛盾的问题,对一度的大家知道,不处理也可以,但对三度、四度必须处理,而对二度是处理还是不处理,我们怎么才能掌握这个选择?我们要根据骨髓抑制的一般规律来判断。涉及化疗后骨髓抑制的早期发现。认识到骨髓抑制的一般规律以后,才能做到早期发现。我们通常要求化疗以后每2到3天检查一次血常规;发现异常以后每天查血常规,及早的发现骨髓抑制,及早的处理。

四、骨髓抑制作用较明显的化疗药物

在妇科肿瘤当中,引起骨髓抑制作用的化疗药物,主要有以下这些:烷化剂(CTX)、丝裂霉素、铂类(顺铂,卡铂)、紫杉醇(泰素、紫素)、VP16 (足叶乙甙)、托泊替康(和美新)。

实际上所有的化疗药物主要是作用在一些生长活跃的细胞,除了癌细胞生长活跃以外,人体内其他的某些细胞生长是比较活跃的,比如头发、消化道的黏膜、血液、指甲等等。这就是为什么化疗过程中这些药物的它的一些副反应主要体现在脱发、胃肠道反应,体现在皮肤黏膜的色素沉着等等。实际上所有的化疗都有不同程度的骨髓抑制作用,只是程度的轻重而已。

在我们常用的化疗药物当中,有以下这些药物需要注意。首先是烷化剂,目前我们用的最多的是甲氨蝶呤,这是骨髓作用比较强的。还有就是丝裂霉素,铂类药物。顺铂的骨髓抑制不是很强,它的主要副作用是过敏、神经毒性、肾毒性。卡铂的骨髓抑制作用比较强。紫杉醇的主要副作用是过敏,它的骨髓抑制作用并不强。而VP16,也叫足叶乙甙,尽管它是一个口服的药物或者有静脉的药物,但它的骨髓抑制作用是相当强的。目前我们所知道的一些化疗药物当中,托泊替康,也叫和美新,它的骨髓抑制作用是最强的,曾经有一段时间用托泊替康加上卡铂来作为大剂量化疗外轴血干细胞抑制前骨髓的动员。

五、与骨髓抑制有关的病理生理

上图简单地表达了与骨髓抑制相关的一些病理生理。

骨髓分为红系、粒系和巨核系,化疗药物作用红系、粒系后分别引起相应的一些并发症或者问题,他作用于红系,可以引起红细胞的减少,作用于粒系可以粒细胞的减少,作用于巨核系主要引起血小板的减少。

红细胞减少导致的后果是贫血,粒细胞减少的后果是感染,血小板减少的后果就是出血。贫血不仅使患者一般情况表现很差,也使化疗或者放疗后的效果受到了一定程度的影响。粒细胞减少的主要后果是感染,包括消化道、呼吸道、皮肤黏膜的感染。血小板减少的出血可以表现在消化道、呼吸道和皮肤,最严重的是表现在脑出血,脑出血就很难治疗,容易引起患者的死亡。

六、骨髓抑制的后果及处理措施

针对化疗骨髓抑制的后果,我们有一些相应的治疗措施(见上图)。对所有的化疗三系的抑制,比如贫血、感染、出血三大并发症,我们总体的原则都是要进行营养的支持,加强一般的护理,必要的时候输新鲜的全血,因为新鲜的全血里面有这三样的东西。针对贫血,我们可以输红细胞,补充铁剂;对于感染,我们首先要使用抗菌素,使用单位隔离,避免患者受到病菌的感染;对于出血,护理非常的重要,可以用单采血小板。除了这些我们以前用了几十年的方法之外,从二十世纪的九十年代出现了一些新药,对于红细胞来说,我们可以用促红素,我们叫EPO,商品名叫益比澳;对于白细胞减少或者粒细胞减少目前用的最多或者最有效的就是G-CHF,它是化疗治疗过程的一个里程碑。我们知道化疗治疗当中的里程碑,一是G-CHF,另外一个是止吐药物。因为病人的呕吐往往可以影响患者对化疗进行下去的意愿;有了G-CHF,我们对骨髓抑制的处理就有了很多的办法。最近几年又出现了针对血小板减少的TPO,即促血小板生成素。

(一)化疗后骨髓抑制并发症之一——贫血

化疗骨髓抑制的并发症之一就是贫血。肿瘤患者贫血主要几点原因:(1)肿瘤患者本身的贫血就比较常见,因为肿瘤的消耗,这种消耗和贫血可因为化疗而加剧;(2)另外药物损害造血干细胞,使患者贫血,这种作用与它的剂量强度成正比;(3)铂类药物可以引起肾脏的损害,对肾脏的损害可造成促红素(EPO)分泌的减少。我们前面讲到,贫血不仅使患者的全身情况较差,一般情况不好,而且贫血还会降低放疗和化疗的效果。

1. 红细胞成分输血

实际上我们对贫血的处理是最有办法的,因为贫血我们可以通过输红细胞,或者输血来改善它的贫血状况。我们通过输血使患者能够维持足够的吸氧能力,让患者的血红蛋白大于7克每升,Hct大于21%,只有到达这个标准时,患者组织中的氧才够。一个单位的红细胞通常可以升高1克左右Hb ,但是它也有基准值,比如,7克、6克左右,它可以升高到1克,如果更低,他可能升高不了1克;一个单位的红细胞通常HCT可以升高到2—3%。我们现在提倡输成分血,如果你贫血,红细胞少我们就输红细胞,血小板少就输血小板,但是如果有些单位没有这个条件,我们也可以用输全血,如果出现大出血或者同时缺乏凝血因子的时候,我们可以通过输全血来迅速改善患者的贫血状况。

2. 红细胞生成因子-EPO(益比澳)

目前,一种新的药物,叫红细胞生成因子,EPO,商品名叫益比澳。益比澳可以减少输血的要求,提高生活的质量,主要用于使用铂类药物的患者和肾功能受损的患者。

关于益比澳的使用,目前美国的FDA推荐,使用的剂量是150—300每克/公斤,体重,每周两次。目前美国采用的是4万单位,皮下注射,每隔天一次,或者4千单位,每周一次,而目前国内主要是推荐的使用1万单位,每隔天一次。在使用红细胞生成因子的时候,我们应该补充铁剂,因为红细胞因子是酶,我们只有使用铁剂和这种原料才能够达到改善贫血的作用。如果我们检查的时候发现Hct大于40%,我们就应该停用益比澳。

(二)化疗后骨髓抑制并发症之二——感染

1. 易感人群、部位和常见菌

化疗后骨髓抑制感染的易感人群是粒细胞低于1.0×109/L的患者,即三度以上的骨髓抑制患者是易感人群;易感的部位主要有消化道(包括口腔)、呼吸道和皮肤。过去,G-菌常见的菌群,包括绿脓、克雷伯和大肠杆菌;目前G+菌常见,有表葡、草链、金葡和肺链;而真菌80%为白色念珠菌的感染。

2. 抗生素应用问题

针对感染的措施,我们除了要对患者进行单位隔离,减少他感染机会以外,还要适当的时候使用抗菌素和使用G-CSF,那么对抗菌素我们有什么要求呢?

第一,三度粒细胞减少,同时伴有发烧,就应该使用抗生素;第二,四度粒细胞减少,无论患者有没有发烧,我们都要预防性的使用。对于抗菌素的使用,我们是经验性的用药。经验性的用药是一种猜测性的用药,所以要用广谱的抗菌素,通常是三代以上的头孢,或者三代以上的圭乐酮。妇科的感染通常有一种逆行感染的成分,即从阴道向上的感染。这种感染通常是有合并厌氧性的感染,所以我们的抗菌素当中就应该加上一些抗厌氧菌的药物,比如甲硝唑、替硝唑、克林霉素等等。

(三)化疗后骨髓抑制并发症之三——血小板减少

1. 血小板减少的护理

血小板减少的出血通常不是发生在四度骨髓抑制,也就是说小于2.5万的患者,而通常是发生在2.5万到5万的患者。这个原因我们不是很清楚,通常的原因是我们认为在血小板很低的时候,患者很注意,医生也很注意,当血小板恢复到一定程度之后,医生和护士或者是患者本人,都有所松懈,这个时候就容易出问题。

我们认为对血小板减少而言,护理和药物同等重要。对化疗后血小板减少护理的原则有以下几点:

(1)减少活动,防止受伤:必要时绝对卧床;

(2)避免增加腹压的动作:通便,镇咳;

(3)减少粘膜损伤的机会:软食,禁止掏鼻及刷牙;

(4)鼻出血的处理:前鼻腔,压迫;后鼻腔,填塞。

2. 单采血小板的使用

对于血小板减少而使用单采血小板要注意两个问题,即何时用和用多少。

我们目前处理的原则是:(1)对于三度的血小板减少,如果患者伴有出血的倾向,如皮肤黏膜有出血点或者口腔、牙龈的出血,那么就要使用血小板;(2)对于四度以上的血小板减少,无论患者有没有出血倾向,都要用,这个时候用是为了预防它的出血。

至于用多少,没有一定的规定。通常认为每一个单采血小板可以升高血小板1到2万。外源性血小板的实际存活时候比较短,仅48~72小时;反复输入血小板后,体内产生血小板抗体,这种抗体就会使输进血小板很快溶解,这是一个问题。

3. 促血小板生成素(TPO)

促血小板生成素(TPO)是一种特异性生长因子,它作用于血小板生成阶段的多个环节,可以减少单采血小板输入量,减少血液制品相关危险,还能缩短血小板降低持续时间,减少出血风险。

目前TPO的使用方法是:300 U/kg/d;按照中国人的平均体重50公斤来算的话,每天要用15000单位,每天一次,一般连续用7天。

(四)G-CSF和TPO的应用

特别介绍一下G-CSF和TPO的应用。G-CSF和TPO是两种新型药物,前面提到,G-CSF是一个里程碑的药物。这两种药物的使用很有讲究。

1. 何时用?

(1)III-IV :应该用。

(2)I 度:原则上不用。

(3)II度需考量。考虑II度需不需要用,主要基于两点:

第一,查历史,即看这个患者以前有没有三度以上骨髓抑制的历史,如果有,我们可能就要用。

第二,观现状。观现状主要是利用化疗后骨髓抑制的一般规律(见第一张图)。如果这个患者二度骨髓抑制是出现在7天到10天,根据这个规律我们可以知道,他到10到14天还会降到更低,这个时候,我们认为应该用。如果这个化疗后的二度骨髓抑制出现在15到21天左右,这个时候可以不用,因为它可能会伤身。当然结合患者有没有三度以上骨髓抑制的历史,如果以前没有,又是在10多天以后出现的,我们就严密观察,如果这个病人有三度以上骨髓抑制的历史是7到10左右出现的二度骨髓抑制我们就应该用。

2. 如何用?

G-CSF和TPO可用于三种不同的方面。

(1)治疗性:用于III度及IV度骨髓抑制。它们通常的用法与用量分别为:

G-CSF 5-7 ug/kg/d,300ug/d;TPO 300 U/kg/d, 15000u/d,治疗性的量是比较大一些。

(2)预防性:用于保障短疗程高密度化疗方案的正常进行或II 度骨髓抑制。这时,它们的用法与用量分别为:G-CSF 2-5ug/kg/d,150ug/d;TPO 300 U/kg/d或 15000u/d(50公斤为平均体重)。

(3)对付性:针对I度抑制而又即将化疗者,主要作用是安慰患者和规避风险。主要用法为:G-CSF 2-5ug/kg/d,150ug/d,通常1~2针起效;TPO 300 Iu/kg/d, 15000u/d,2-3支。

这种对付性使用的确只是安慰患者和规避风险,没有别的好处,所以一般不提倡这种使用方法。

3. 何时停?

(1)对于治疗性使用者

当Neu 两次大于10×109/L或WBC两次大于10×109/L时,就停用。因为很多化疗后的患者的骨髓就受到了多数的打击,骨髓的基础就不好,两次中细胞基数大于1万不太可能,所以我们折中一下白细胞大于1万也认可了。

当血小板(Plt)大于等于100 ×109/L时,TPO就要停用了。

(2)对于预防性使用者

对预防性使用的患者,我们通常是在化疗后的24小时开始用,在下次化疗之前的24~48小时开始停用。

(五)化疗后骨髓抑制的处理

对化疗骨髓的抑制处理,我自己也编了一个短的顺口溜,如下:

一度观察二考量,三度四度措施上。

纠正贫血抗感染,防止出血心不慌。

提升粒系有讲究,预防抗菌谱要广。

单采救急一根草,特效药物是希望。

化疗后骨髓抑制是很常见的,骨髓抑制会导致很多并发症。我们要重视化疗后的骨髓抑制,因为很多患者未必很快死于妇科肿瘤本身,却可能迅速死于骨髓抑制的并发症。根据WHO标准,骨髓抑制分为四度。化疗后的骨髓抑制具有一般规律,它对化疗的进行、骨髓抑制的处理和发现具有很重要意义。针对骨髓抑制所引起的并发症已有相应的处理措施,新近出现的一些处理措施具有里程碑式的意思。化疗后骨髓抑制的处理还有待发展。

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