小剂量HCG结合HMG治疗下丘脑性闭经患者临床妊娠

1.临床诊疗经过 患者邵某,29岁,原发性闭经,婚后3年未孕,既往无特殊疾病史。患者月经从未自发来潮,18岁就诊用黄体酮无月经来潮,后雌孕激素续贯治疗第一次月经来潮,之后间断应用人工周期维持月经,2008年12月第一次来我院就诊, 查内分泌FSH 0.623mIU/ml LH 小

正文

1.临床诊疗经患者邵某,29岁,原发性闭经,婚后3年未孕,既往无特殊疾病史。患者月经从未自发来潮,18岁就诊用黄体酮无月经来潮,后雌孕激素续贯治疗第一次月经来潮,之后间断应用人工周期维持月经,2008年12月第一次来我院就诊, 查内分泌FSH 0.623mIU/ml LH 小于0.1mIU/ml TSH 2.22mIU/ml PRL 21.55ng/ml E2 11.47pg/ml T 0.29ng/ml,垂体兴奋试验30分FSH 3.74mIU/ml LH 0.759mIU/ml, 60分钟FSH4.65mIU/ml LH 0.913mIU/ml,120分钟FSH5.98mIU/ml LH1.04mIU/ml。妇科检查示阴毛稀少,子宫宫颈偏小,双乳发育尚可。B超:子宫38 mm×35mmX 27mm,EM 3mmB,ROV 18mm×13mmX14mm,L0V 16mmX9mmX12mm,二个卵巢内各有2个2mm的窦卵泡,行头颅MRI检查:未见异常,染色体检查:46,XX。诊断为下丘脑性闭经(hypothalamic amenorrhoea,HA)。随给予克龄蒙连用4个周期后,月经第3天开始用HMG150 IU/d促排卵7天,复查B超未见明显变化,加HMG剂量至225IU/d,7d后仍未见卵泡明显长大,给予补佳乐及黄体酮续贯治疗,月经来潮。月经第3天调整治疗方案,给予HMG150IU/d,HCG 500IU/3d,7天后复查子宫内膜4mm,右侧卵巢卵泡见7mm1个,4mm1个;左侧卵巢卵泡见2mm2个,增加HMG至225IU/d,HCG继续使用,7天后查右侧卵巢卵泡18.5mm1个;左侧卵巢卵泡18mm1个。遂给予HCG10000IU一次性肌注。指导同房,2天后复查B超示:大卵泡已排。给予黄体酮40mg/d,HCG 2000IU/2d,肌注,15天后查βHCG 456mIU/ml,38天后B超示:宫内见一个孕囊,囊内胎芽,胎心搏动好。

2 讨论 2.1 HA 的诊断

下丘脑性闭经 (hypothalamic amenorrhea, HA)是由于下丘脑不分泌促性腺激素释放激素(GnRH)或分泌不足时, 影响垂体与卵巢一系列生殖功能的调节而出现的闭经[1], 包括原发性和继发性。原发性下丘脑性闭经是女性的特发性低促性腺激素性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH), 属先天性遗传性疾病,IHH男女均可发病, 男性IHH的发病率为1/10 000, 而女性IHH发病率为1/50000,在人群中是少见的[2]。IHH伴嗅觉减退或丧失为Kallmann综合征(Kallmannsyndrome, KS), 是IHH 的特殊类型,文献报道将近80%的IHH患者合并Kallmann综合征(KS)[3]。继发性下丘脑性闭经为功能性下丘脑性闭经(functional hypothalamicamenorrhea, FHA), 体内外的各种诱发因素如精神紧张、厌食、营养不良和剧烈运动等均可能致病, 在临床上较多见,约15% 的继发闭经属FHA。

本例患者18岁还无月经来潮,不全性征发育,血激素FSH 和LH为低于正常水平, 血E2水平低, 孕激素试验常阴性,人工周期有月经, MRI或CT均排除下丘脑和垂体部位肿瘤,无嗅觉缺失或减退,经妇科、B超等检查排除了生殖系统的器质性病变,染色体正常,垂体兴奋试验阳性,所以诊断为原发性闭经,低促性腺激素性腺功能低落。患者无排卵致不孕,由于雌激素的低落导致子宫卵巢等发育不良。

所以下丘脑闭经者主要通过临床表现、超声,染色体、MRI等检查排除垂体(垂体瘤、高泌乳素血症、Sheehan氏综合征和空蝶鞍综合征等)、卵巢(PCOS、卵巢早衰)、染色体病和子宫疾病(Asherman综合征)后常可初步诊断, 进行垂体兴奋试验就可进一步确诊。

2.2 HA患者的助孕治疗

原发性HA患者的治疗主要是人工周期和促排卵治疗。青春期发育前用小剂量雌激素可促进第二性征和生殖器官发育, 成年后持续闭经者应继续人工周期治疗, 预防骨质疏松和心血管疾病。结婚后有生育要求时可考虑促排卵治疗, 有2种促排卵方法: GnRH脉冲泵治疗或外源性促性腺激素治疗。Kesrouani对24位HA患者进行42周期的GnRH促排卵治疗,每90 min注射5ug GnRH,同房或IUI。排卵率95%,91% 周期仅出现一个优势卵泡,周期妊娠率45%,患者妊娠率83%,以往使用Gn疗效不佳者,使用GnRH取得良好效果。尽管脉冲式GnRH是WHO I 型无排卵者最符合生理的治疗, 但由于GnRH 泵繁琐且很难买到, 所以未能在临床上普及。很多报道对HA 患者应用hMG促排卵治疗, 同样,但HA 患者促排卵治疗的特点是起始用药量少、总用药量多、用药时间长、易出现多个卵泡发育、易发生OHSS 和多胎妊娠。多数情况下转为IVF治疗。

本例患者采用hMG和HCG联合促排卵治疗,小剂量HCG的应用可以提高基础LH值,增加了卵泡对FSH的敏感性,部分卵泡LH阈值超过血中LH值就继续发育,部分卵泡LH阈值低于血LH值就闭锁,从而减少成熟卵泡数,减少了用药量,用药时间,避免了OHSS的发生。

2.3 黄体生成素(LH)在卵泡发育中的作用

LH 在卵泡发育过程中发挥两个作用,卵在卵泡早期刺激膜细胞产生雄激素,在卵泡中期刺激颗粒细胞局部产生各种因子,这些因子促进颗粒细胞的生长,继而促进卵母细胞的成熟。适当的卵泡发育、成熟和类固醇的合成需要最低阈值水平的LH,但是需要的量不多,因为只要1%的受体被占用就足以维持类固醇的合成,低性腺激素和低促性腺激素患者,需要LH的浓度为1.2/IU/L,才能对FSH发生反应。同时LH对非优势卵泡又有负性选择作用,每个卵泡都有LH的上限值(ceiling),当LH超过上限值时卵泡退化闭锁,由于大卵泡的上限值高,当LH上升时未超过其上限值卵泡继续发育,而小卵泡的LH上限值较低,当LH水平超过其上限值时,通过间接的途径卵泡退化

本例患者采用小剂量的HCG代替LH促排卵治疗,由于HCG与LH在分子结构上的同源性,有相似的生物活性,能增加卵泡对HMG的敏感性,促进卵泡生长,维持子宫内膜的发育,模拟自然周期优势卵泡自然选择的机制,减少HMG用药量、用药时间,减少优势卵泡的发育个数,减少多胎率及卵巢过渡刺激的发生。

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