丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD防治作用

丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD防治作用摘要 目的 观察丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD的预防作用。方法 6-14岁癫痫儿童63例,分两组,一组以单药丙戊酸治疗,另一组以丙戊酸+VitD治疗,应用CT分别测量两组治疗前及治疗后6个月第四腰椎及股骨颈骨密质和骨松质的骨密

正文

丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD防治作用

摘要 目的 观察丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD的预防作用。方法 6-14岁癫痫儿童63例,分两组,一组以单药丙戊酸治疗,另一组以丙戊酸+VitD治疗,应用CT分别测量两组治疗前及治疗后6个月第四腰椎及股骨颈骨密质和骨松质的骨密度值。结果 丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组治疗前骨松质、骨密质的骨密度无明显差异。在第4腰椎和股骨颈,丙戊酸治疗组疗后6个月骨松质的骨密度明显低于疗前,差异有明显意义;丙戊酸+VitD治疗组疗后6个月骨松质的骨密度与治疗前无明显差异。丙戊酸+VitD治疗组治疗6个月后第四腰椎骨松质的骨密度变化率显著低于丙戊酸治疗组,添加VitD能提高骨松质的骨密度。结论 丙戊酸可致癫痫儿童的骨松质密度明显降低。VitD对此副作用有预防作用。

关键词:VitD 丙戊酸 癫痫 骨密度 儿童

Effects of valproate and Vitamin D Replacement on bone mineral density in epileptic children.

YANG Bin, ZHANG Zhi-ming, LI Mei, HU Ke-fei, CHEN Xiang-tao, YE Xiao-fei, JIANG Liang-liang

Anhui Provincial Children, s Hospital, Heifei 230051, China

Abstract: aims: it is to investigate the effects of valproate on bone mineral density in epileptic children and the preventive effect of vitamin D replacement therapy. Methods: 63 cases of epilepsy between 6-14 years old were divided into valproate group, which received single valproate therapy, and valproate plus VitD group, which were treated with valproate and Vitamin D. And both the cancellous and the compact bone mineral density in fourth lumbar vertebra and collum femoris were determined with CT before and after 6 month’s therapy. Results: before the therapy, there is no significant difference in bone mineral density between two groups. After the 6-month therapy, the cancellous bone mineral density in fourth lumbar vertebra and collum femoris were significantly decreased in valproate group, but not in valproate plus VitD group; the Percentage of changes in the cancellous bone mineral density of fourth lumbar vertebra in valproate plus VitD group were significantly lower than that in valproate group, indicating Vitamin D Replacement increased the cancellous bone mineral density . Conclusions: valproic therapy could reduce the cancellous bone mineral density in epileptic children, and Vitamin D Replacement can prevent this adverse effect.

Key words: Vitamin D; Valproate; Epilepsy; Bone mineral density; Children

儿童癫痫为小儿神经内科常见病、多发病之一,其发病率较成人高,癫痫一旦确诊,需立即长期服用抗癫痫药物治疗。丙戊酸是一种广谱抗癫痫药物,是儿童抗癫痫的常用药物之一。在临床应用丙戊酸抗癫痫过程中,发现部分患儿出现骨关节痛、跛行及骨折等骨病症状。目前丙戊酸对骨代谢的影响已被证实[1]。本研究选择儿童癫痫患者,在服用丙戊酸的过程中添加VitD,结合CT测量治疗前后的骨密度,观察丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及VitD的防治作用。

1材料和方法

1.1样本量

70例癫痫患儿,按照1:1的比例,随机将患儿入选丙戊酸(VPA)治疗组和丙戊酸+VitD治疗组,每组35例。其中丙戊酸治疗组失访4例,完成随访31例;丙戊酸+VitD治疗组失访3例,完成随访32例。

1.2 入选标准及排除标准

1.2.1入选标准 安徽省立儿童医院神经内科门诊和住院的6-14周岁癫痫患儿(年龄小于6周岁不能配合治疗)。所有癫痫患儿均符合癫痫的诊断标准。

1.2.2排除标准 ①有内分泌系统疾病,如甲亢、肾上腺皮质功能减退等;②联合服用抗癫痫药物者;③有进行性神经功能异常的遗传代谢疾病可能;④合并其它疾病须长期服药而对骨密度可能有影响者;⑤长期卧床不能行走,没有充分的户外活动、接受日光照射者。

1.3 给药方法

丙戊酸治疗组:丙戊酸每天20-40mg/kg,分2~3次给药;丙戊酸+VitD治疗组:丙戊酸每天20-40mg/kg ,分2~3次给药,VitD每天400u,一次给药。

1.4 指标测量方法

CT测量第四腰椎(L4)及股骨颈(FN)疗前及疗后6个月骨皮质及骨松质的骨密度。准确定位后,CT值自动生成。

1.5统计方法

各组计量数据以 ±S表示,同组治疗前后均数的比较采用配对设计t检验,其余组间均数的比较采用成组设计t检验。计数资料数据的检验采用χ2检验。采用SPSS16.0软件进行统计分析,以P<0.05为差异有显著性。

2结果

2.1丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组患者一般资料(表1)。

表1丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组患者一般资料( ±S)

一般资料

丙戊酸治疗组

丙戊酸+VitD治疗组

p值

年龄(岁)

8.3±2.5

7.9±2.9

0.5572

性别(男女)

21/10

23/9

0.7208

体重(kg)

22.3±6.2

24.5±8.1

0.2318

癫痫分型

全面性发作

18

17

0.6932

部分性发作

13

15

癫痫病程(年)

6.1±2.1

5.7±1.9

0.4307

第4腰椎

股骨颈

丙戊酸组

(N=31)

丙戊酸+VitD组

(N=32)

丙戊酸组 (N=31)

丙戊酸+VitD组

N=32

骨松质

治疗前

203.93±31.21

215.34±39.91

250.60±34.82

247.50±48.77

治疗后

186.07±37.18△△

204.35±42.95

232.52±34.91△

231.00±51.80

骨密质

治疗前

277.78±54.44

280.65±49.35

414.83±89.50

421.98±81.18

治疗后

263.79±54.36

270.33±55.91

403.67±88.94

413.41±84.77

丙戊酸治疗组及丙戊酸+VitD治疗组患者一般资料比较均无显著性差异。

2.2丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组第4腰椎及股骨颈骨密度疗前疗后比较(表2)

表2丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组L4及FN骨密度疗前疗后比较( ±S)

治疗后与治疗前比较:△p<0.05; △△p<0.01

从表2可见两组治疗前,丙戊酸治疗组和丙戊酸+VitD治疗组骨松质、骨密质无明显差异。治疗后丙戊酸治疗组第4腰椎和股骨颈的骨松质骨密度显著低于疗前,差异有显著意义;丙戊酸+VitD治疗组疗后骨松质的骨密度与疗前无显著性差异。两组治疗后骨密质骨密度均较治疗前有所降低,但差异无统计学意义。

2.3丙戊酸+VitD治疗组及丙戊酸治疗组治疗6个月后骨密度的变化率(图1)

L4骨松质 L4骨密质 股骨颈骨松质 股骨颈骨密质

图1丙戊酸+VitD治疗组及丙戊酸治疗组治疗6个月后骨密度的变化率

丙戊酸+VitD治疗组治疗6个月后第四腰椎骨松质的骨密度的变化率显著低于丙戊酸治疗组,两组差异有显著意义。第四腰椎骨密质及股骨颈骨松质、骨密质的变化率均低于丙戊酸治疗组,但两组差异无显著意义。添加VitD能提高骨松质的骨密度,表明丙戊酸+VitD治疗组骨密度更接近于治疗前,VitD能一定程度上防治由丙戊酸导致的骨密度减低。

3讨论

儿童时期是骨的生长发育最活跃的阶段。儿童癫痫需长期服用抗癫痫药物。早期发现抗癫痫药物引起骨密度降低并积极干预是提高人口素质及儿童健康成长的必要条件。

德国学者Tsiropoulos[2]进行了病例-对照研究,发现服用抗癫痫药的人群骨折的发病率明显高于正常人群,甚至达到2-6倍。丹麦学者Vestergaard[3]研究了不同的抗癫痫药物导致骨折的流行病学调查,发现服用丙戊酸的癫痫人群骨折发病率明显高于正常人群,有统计学意义。

作者[1]研究了丙戊酸对癫痫儿童骨代谢的影响,发现丙戊酸治疗组患者治疗后3个月、6个月CT、BAP、BGP、DPD均较治疗前明显升高(p<0.05),1,25-(OH)2VitD3较治疗前明显下降(p<0.05)。得出结论为丙戊酸治疗癫痫患儿可致骨代谢异常。

国内外研究均认为丙戊酸对骨代谢相关激素有影响[4-5]。丙戊酸影响骨代谢相关激素,而从影响骨的形成及吸收,致骨密度变化。但是无论成人或儿童服用丙戊酸,国内外不同的实验室研究结果并非完全一致,有些结果甚至相反。土耳其学者Babayigit等[6]研究了68例儿童癫痫患者,其中31例应用丙戊酸单药治疗,应用双能X线吸收法测量疗前及疗后患者的骨密度,结果发现患者的骨密度疗后较疗前明显降低。另一土耳其学者Boluk等[7]研究了成人癫痫患者服用丙戊酸对骨密度的影响,应用双能X线吸收法测腰椎及股骨的疗前与疗后6个月的骨密度,结果腰椎骨骨量损失4.91%(p=0.01),股骨骨量损失4.61%(p=0.004)。均显示骨密度较服药前明显降低。日本学者Sato等[5]研究了40名癫痫患者服用丙戊酸后其骨密度明显降低(p<0.01),主要表现为骨量减少及骨质疏松。国内董必能及美国学者Pack[8-9]研究了丙戊酸对成人骨密度的影响,也得出了丙戊酸引起骨密度降低,且腰椎的骨密度降低明显。

虽然国内外学者研究认为癫痫患者服用丙戊酸后可降低骨密度,致骨量减少或骨质疏松,但亦有学者的研究结果认为并非如此。德国学者Rieger-Wettengl等[10]研究了39例6-19岁儿童及青少年应用丙戊酸治疗的癫痫患者,应用定量CT研究疗前及疗后患者的骨密度变化,结果发现疗后骨松质骨密度轻度减低,但无统计学意义。韩国学者kim等[11]研究了15名服用丙戊酸治疗的癫痫患者,治疗6个月后应用双能X线检测骨密度,其骨密度疗前与疗后并无明显改变。国内外不同的实验室研究结果不同,可能与种族、地域条件及实验采用的测量骨密度的方法不同有关。

应用CT迅速准确地测量被测骨的骨松质及骨密质的骨密度。因松质骨的转化率是密质骨的8倍,而椎体及股骨颈富含松质骨,且是骨折的好发部位。故测量第四腰椎及股骨颈的骨密度,尤其是松质骨的骨密度,能更敏感地反映骨量丢失致骨密度降低[12]。本研究选择63例服用丙戊酸治疗的癫痫儿童,应用CT测量疗前与疗后6个月第四腰椎与股骨颈的骨密质和骨松质的骨密度,发现丙戊酸治疗6个月后,第四腰椎及股骨颈骨松质的骨密度明显降低,部分添加VitD治疗的患者,其骨密度的变化率明显低于未添加VitD治疗的患者,VitD能一定程度上防治丙戊酸导致的骨密度降低。本研究探索了丙戊酸对癫痫儿童骨密度的影响及防治对策,初步解决了癫痫儿童服用丙戊酸对骨密度影响及防治这一普遍争议的问题提供科学依据。

参考文献

1杨斌,陈向涛,汪惠丽,等.丙戊酸对癫痫患儿骨代谢的影响[J].儿科药学杂志,2005,11(6):5-7

2 Tsiropoulos I, Andersen M, Nymark T,et al. Exposure to antiepileptic drugs and the risk of hip fr acture: A case-control study[J]. Epilepsia, **(*):1–8, 2008

3 Vestergaard P,Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs[J]. Epilepsia, 2004 ,5(11):1330–1337

4 吴丹红,李承晏.抗癫痫药对癫痫患者骨代谢的影响[J]. 武汉大学学报(医学版),2004,25(3):318-320

5 Sato Y,Kondo I,Ishida S,et al.Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy[J].Neurology,2001,57:445-449

6 Babayigit A,Dirik E,Bober E,et al.Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral density[J],Pediatr Neurol,2006, 35:177-181

7 Boluk A,Guzelipek M,Savli H,et al.The effect of valproate on bone mineral density in adult epileptic[J].Pharmacological research,2004,50:93-97

8 董必能,廖卫平,潘英,等.抗癫痫药对成人骨密度的影响[J].广州医学院学报,2003,31(3):36-38

9 Pack AM,Morrell MJ,Randall A,et al.Bone health in young women with epilepsy after one year of antiepileptic drug monotherapy SYMBOL .Neurology.2008,70(18):1586-1593

10 Rieger-Wettengl G,Tutlewski B,Stabrey A,et al.Analysis of the musculoskeletal system in children and adolescents receiving anticonvulsant monotherapy with valproic acid or carbamazepine.Pediatrics,2001,108:107-111

11 Kim SH,Lee JW,Choi KG,et al.A 6-month longitudinal study of bone mineral density with antiepileptic drug monotherapy[J].Epilepsy & Behavior 2007,10:291-295

12 杨小明,熊海,周翔平,等.双能X线骨密度与定量CT测量骨密度准确性的研究[J].四川大学学报(医学版),2005,36(1):132-133


基金项目: 安徽省卫生厅医学科研课题07ZA019

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