2010年EASL肝硬化自发性细菌性腹膜炎临床实践指南节译

2010年EASL肝硬化自发性细菌性腹膜炎临床实践指南节译《国际肝病》总第38期曾刊发了《2010年EASL肝硬化腹水治疗指南解读》(http://www.ihepa.com/ArticleView_3405.html)。在EASL指南(JHepatol.2010;53:397–

正文

2010年EASL肝硬化自发性细菌性腹膜炎临床实践指南节译

《国际肝病》总第38期曾刊发了《2010年EASL肝硬化腹水治疗指南解读》(http://www.ihepa.com/ArticleView_3405.html)。在EASL指南(JHepatol.2010;53:397–417)中,还包括了对自发性细菌性腹膜炎(SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP)、低钠血症和肝肾综合征(HRS)的治疗建议。这里特节译SBP相关章节,供读者学习。

诊断
  SBP的诊断依赖于诊断性腹水穿刺。所有肝硬化和腹水患者都有SBP风险,门诊患者的发病率约为1.5%~3.5%,住院患者发病率约10%。约一半SBP都发生在住院时。
  SBP患者可出现:①局部症状和(或)腹膜炎表现:腹痛、腹部触痛、呕吐、腹泻、肠梗阻;②全身炎症表现:体温过高或过低、寒战、白细胞计数改变、心动过速和(或)呼吸急促;③肝功能恶化;④肝性脑病;⑤休克;⑥肾功能衰竭;⑦胃肠道出血。但必须重视的是,SBP可以是无症状的,特别是在门诊患者。
  腹水细胞分析
  按照以下方法对腹水中性粒细胞含量计数:离心腹水样本,涂片,用Giemsa染色,在光镜下进行总细胞计数和分类细胞计数。4h内即可出结果。中性粒细胞数量Cut-off值在250个/mL时诊断SBP的灵敏度最高,Cut-off值为500个/mL时特异性最强。
  鉴于腹水细胞计数结果有一定延迟性,曾有建议可采用尿液分析试纸来快速诊断SBP,通过比色法反应的原理检测白细胞的酯酶活性。但一项大型、多中心的前瞻性研究发现,Multistix8SG??分析试纸诊断SBP的准确性不高。对19项比较分析试纸与细胞细菌学方法的研究回顾分析显示:分析试纸的灵敏度较低,假阴性风险高,特别是在中性粒细胞数量较低的SBP患者中。因而不推荐将分析试纸用于SBP的快速诊断。
  腹水培养
  约40%的腹水培养能得到阳性结果,最常见的病原体包括革兰阴性菌(GNB,通常为大肠杆菌)和革兰阳性球菌(主要是链球菌和肠球菌)。最近有研究显示,分离到的GNB有30%对喹诺酮耐药,30%对甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑耐药。70%的喹诺酮耐药GNB同时也对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药。对头孢菌素耐药的GNB比例很低,且与诺氟沙星预防性治疗无关。用诺氟沙星预防性治疗的患者有可能发生革兰阳性球菌所致的SBP。
  社区获得性感染和院内感染病例的细菌感染流行谱不同,前者以GNB感染占优,后者以革兰阳性菌感染占优。
  腹水中性粒细胞数量≥250个/mL但培养阴性者为培养阴性SBP,其临床表现与培养阳性SBP患者相似,治疗方式相同。
  一些患者存在“细菌性腹水”,即培养阳性但腹水中性粒细胞计数正常(<250个/mL)。某些患者的“细菌性腹水”是由于腹膜外感染引发腹水中细菌继发定植所致,患者常有全身症状和感染表现。还有些患者的“细菌性腹水”是由于细菌自发定植所致,临床通常无症状或有腹痛或发热。还有些患者,特别是无症状患者,细菌性腹水代表一过性和自发可逆性的腹水定植;而在有症状的患者中,“细菌性腹水”可能代表SBP发展的最初阶段。
  自发性细菌性胸膜积脓
  自发性细菌性胸膜积脓是在胸腔积液基础上发生的感染,比较少见,确切发生率不详。其诊断依靠诊断性穿刺进行胸水分析。迄今报告的最大的一项观察性研究中,在没有肺部感染时,若培养阳性、中性粒细胞数>250个/mL,或培养阴性、中性粒细胞数>500个/mL,可诊断自发性细菌性胸膜积脓。用血培养瓶培养胸水,阳性率约75%。约50%的病例其自发性细菌性胸膜积脓与SBP有关。
  继发性细菌性腹膜炎
  一小部分肝硬化患者可因腹内器官穿孔或炎症发生腹膜炎,被称为继发性细菌性腹膜炎,它与SBP的鉴别十分重要。以下情况应怀疑继发性细菌性腹膜炎可能:出现腹部局部症状,腹水培养出多种微生物,腹水中性粒细胞计数非常高和(或)腹水蛋白质含量高,或对治疗应答不佳。
  推荐意见
  所有肝硬化和腹水患者在入院时均应进行诊断性穿刺以排除SBP。对有胃肠道出血、休克、发热或其他全身炎症表现、胃肠道症状以及肝功能和(或)肾功能恶化、出现肝性脑病的患者也应进行诊断性穿刺(A1)。
  诊断SBP:镜检发现腹水中性粒细胞数量>250个/mL(A1)。现有证据尚不足以支持推荐用自动化细胞计数方法或反应试纸快速诊断SBP。
  即便采用血培养瓶,腹水培养结果也常为阴性,因而腹水培养并非诊断SBP所必需,但对指导抗生素治疗有意义(A1)。怀疑SBP的所有患者在开始抗生素治疗前均应做血培养(A1)。
  可有部分患者的腹水中性粒细胞计数<250个/mL但腹水培养结果阳性,被称为细菌性腹水。若患者有全身炎症或感染征象,应予抗生素治疗(A1)。或者当培养结果显示阳性时,进行二次腹腔穿刺,重新计数,若腹水中性粒细胞>250个/mL者应按SBP处理,反之则随访(B1)。
  自发性细菌性胸腔积脓可并发肝性胸水。对有胸膜渗出和疑似感染的患者应进行诊断性胸腔穿刺,并将穿刺液接种到血培养瓶中(A1)。在没有肺炎时,若胸水培养阳性、中性粒细胞数>250个/mL,或胸水培养阴性、中性粒细胞数>500个/mL,可诊断自发性细菌性胸膜积脓。(B1)。
  怀疑继发性腹膜炎的患者应进行适当的放射学检查,如CT扫描(A1)。不推荐用其他方法,如检测腹水中葡萄糖或乳酸脱氢酶含量诊断继发性腹膜炎(B1)。
  自发性细菌性胸腔积脓应按照与SBP相似的方案立即处理。
  处理
  经验性抗生素治疗
  诊断SBP后必须立即开始经验性抗生素治疗,而不必等待腹水培养结果。不宜使用有潜在肾毒性的药物,如氨基糖甙类抗生素进行经验性治疗。三代头孢——头孢噻肟的抗菌谱覆盖了绝大多数致病菌,腹水浓度较高,在SBP患者中得到了广泛的研究,治愈率77%~98%。或选用阿莫西林/克拉维酸首剂静脉内给药,随后口服,SBP的治愈率和死亡率与头孢噻肟相似,但费用低得多。但只有一个小样本的比较研究,需要更大的研究对这一结果加以验证。
  盐酸环丙沙星静脉内给药7d或静脉内给药2d+口服5d,SBP治愈率和院内生存率与头孢噻肟相似,但费用很高。不过盐酸环丙沙星开始静脉内给药随后口服给药的转换治疗方案比头孢噻肟静脉内给药更具成本效益。
  对于单纯SBP,不伴肾功能衰竭、肝性脑病、胃肠道出血、肠梗阻或休克的患者,口服氧氟沙星与头孢噻肟静脉内给药的治疗结果相似。对于诺氟沙星预防性治疗时发展为SBP的患者,头孢噻肟或阿莫西林/克拉维酸均有效。
  抗生素治疗2d后,若腹水中性粒细胞数量未降至治疗前水平的25%以下,治疗无应答的可能性很大,应怀疑存在耐药菌感染。
  推荐意见
  诊断SBP后应立即开始经验性抗生素治疗(A1)。最常见的SBP致病菌为革兰阴性需氧杆菌,如大肠杆菌,因而首选三代头孢作为一线治疗(A1)。备选方案包括阿莫西林/克拉维酸和喹诺酮(如盐酸环丙沙星或氧氟沙星)。但对于正在服用喹诺酮药物预防SBP的患者、在喹诺酮耐药菌高流行地区或对于院内感染的SBP患者,不应考虑使用喹诺酮(B1)。
  SBP用抗生素治疗后的治愈率约90%,判定标准为腹水中性粒细胞计数<250个/mL,腹水培养阴性(若诊断时为阳性)(A1)。开始治疗后48h,进行二次腹腔穿刺有助于了解抗生素治疗的疗效。若临床表现和症状加重和(或)无显著减轻,或腹水中性粒细胞数量较诊断时水平增加,应怀疑治疗失败。这通常是由于细菌耐药或继发性腹膜炎所致。一旦排除继发性腹膜炎可能,应根据体外分离细菌的药敏结果更换抗生素,或换用其他经验性广谱抗生素(A1)。
  自发性细菌性胸膜积脓的处理与SBP类似。
  无败血症休克的SBP患者静脉内给予白蛋白
  无败血症休克的SBP患者在有严重肝功能障碍、肝性脑病和1型肝肾综合征(HRS)时,可能发生循环功能恶化,尽管感染清除,院内死亡率约20%。
  一项随机对照研究发现,用头孢噻肟治疗的SBP患者使用白蛋白(诊断时1.5g/kg,第3天1g/kg)能显著减少1型HRS的发病率(从30%降低为10%),降低死亡率(从单用头孢噻肟的29%降低为10%)。
  白蛋白治疗对于血胆红素≥68μmol/L(4mg/dL)或血清肌酐≥88μmol/L(1mg/dL)的患者仅部分有效。还不清楚静脉给予白蛋白对于基线胆红素<68μmol/L和肌酐<88μmol/L的患者是否有帮助,因为这类人群1型HRS的发病率非常低(不用白蛋白时为7%,用白蛋白为0)。胶体或人工晶体是否能替代白蛋白在SBP患者发生HRS中的预防作用,尚不清楚。
  推荐意见
  单用抗生素治疗的SBP患者约有30%可发生HRS,生存率低。注射白蛋白(诊断时1.5g/kg,第3天1g/kg)能降低HRS的发病率,改善生存率(A1)。还不清楚白蛋白在基线血清胆红素<68μmol/L和肌酐<88μmol/L的患者中是否有用(B2)。除非有更多的证据,目前推荐所有SBP患者都应用广谱抗生素和静脉输注白蛋白治疗(A2)。
  预防
  现在认为绝大多数SBP由肠道GNB易位导致,理想的预防药物应安全、不超出支付能力、能有效减少这些肠道微生物的数量,同时不损及保护性厌氧菌群落(选择性肠道净化)。
  出于成本的高昂和细菌耐药风险的不可避免,预防性抗生素的应用需严格限制在发生SBP的高危人群中,他们是:①急性胃肠道出血的患者;②腹水总蛋白质含量低,既往无SBP史的患者(一级预防);和③既往有SBP史的患者(二级预防)。
  急性胃肠道出血的患者
  细菌感染,包括SBP,是肝硬化急性胃肠道出血患者的严重问题,发生率约25%~65%,在晚期肝硬化和(或)重度出血的患者中发病率很高。而且,静脉曲张出血患者发生细菌感染还会增加止血失败率、再出血率和院内死亡率。预防性使用抗生素能预防胃肠道出血患者发生感染,减少再出血率。一项对5项研究的荟萃分析显示,胃肠道出血患者预防性使用抗生素能显著降低严重感染率(SBP和[或]败血症)和死亡率。诺氟沙星属喹诺酮类,胃肠道吸收相对较少,抗GNB但不抗革兰阳性球菌或厌氧杆菌,用诺氟沙星(400mg/12h,口服,连续7天)进行选择性肠道净化是预防胃肠道出血患者发生细菌感染最常用的方法。近年来,肝硬化患者细菌感染的流行病学发生了改变,由喹诺酮耐药菌引起的SBP和其他感染的发生率上升,而且相当数量的胃肠道出血患者的感染致病菌为革兰阳性菌,可能与介入性操作有关。
  近来有研究比较了口服诺氟沙星和静脉给予头孢曲松对胃肠道出血患者和晚期肝硬化患者发生细菌感染的预防作用。晚期肝硬化指至少出现以下两项:腹水、重度营养不良、肝性脑病或胆红素>3mg/dL。结果显示,头孢曲松的预防作用强于诺氟沙星。
  推荐意见
  对于胃肠道出血和重度肝病的患者,可选择头孢曲松作为预防性抗生素治疗,而肝病严重度较轻的患者可给予口服诺氟沙星或其他口服喹诺酮类药物以预防发生SBP(A1)。
  腹水蛋白质含量低,既往无SBP史的患者
  腹水蛋白质浓度低(<10g/L)和(或)高血清胆红素水平的患者发生SBP的风险很高。
  ①一项随机、开放式小型研究在109例腹水总蛋白质含量≤15g/L或血清胆红素水平>2.5mg/dL的肝硬化患者中比较了连续给予诺氟沙星一级预防与仅对住院患者预防。连续治疗组的SBP发生率降低,但对诺氟沙星耐药的肠道菌群更多。
  ②一项随机、双盲研究中,107例腹水总蛋白质含量<15g/L的患者分别接受诺氟沙星(400mg/d治疗6个月)或安慰剂治疗。诺氟沙星显著降低GNB感染可能性,但对发生SBP的可能性或生存率并无明显作用。
  ③一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,68例腹水总蛋白质含量<15g/L、肝功能重度衰竭的肝硬化患者(Child-Pugh评分≥9、血清胆红素≥3mg/dL或肾功能不全[血清肌酐水平≥1.2mg/dL,血尿素氮≥25mg/dL,或血钠≤130mmol/L])随机分组接受400mg/d诺氟沙星或安慰剂治疗12个月。诺氟沙星能显著改善3个月生存率(94%vs.62%,P=0.03),但1年生存率在两组的差异并无统计学意义(60%vs.48%,P=0.05)。诺氟沙星显著降低1年SBP可能性(7%vs.61%)和HRS可能性(28%vs.41%)。
  ④一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,100例腹水总蛋白质含量<15g/L的患者随机分组接受盐酸环丙沙星500mg/d或安慰剂治疗12个月。纳入患者为中度肝功能衰竭,安慰剂组和盐酸环丙沙星组的Child-Pugh评分分别8.3±1.3和8.5±1.5。SBP在盐酸环丙沙星组和安慰剂组的发生率分别为4%(2例)和14%(7例),但差异无统计学意义,而且无SBP率也没有统计学意义(P=0.076)。盐酸环丙沙星组的1年生存率更高(86%vs.66%,P<0.04)。
  推荐意见
  一项在既往无SBP病史、腹水蛋白质含量<15g/L的重度肝病患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示,诺氟沙星(400mg/d)能降低发生SBP的风险并改善生存率。因此,这些患者可考虑用诺氟沙星长期预防性治疗(A1)。
  肝病严重度中等、腹水蛋白质含量<15g/L、既往无SBP病史的患者中,喹诺酮预防SBP发生或改善生存率的疗效不明确,仍需研究。
  既往有SBP史的患者
  SBP患者1年的累积复发率约70%。发生SBP后的1年生存率为30%~50%,2年时降低为25%~30%。因此,SBP患者恢复后应考虑进行肝移植。一项随机、双盲安慰剂对照研究显示,用诺氟沙星治疗能减少SBP复发率(从68%降为20%)和因GNB所致的SBP发生率(从60%降为3%)。
  三项研究评估了盐酸环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺异噁唑和诺氟沙星,所有研究均显示用抗生素预防可减少SBP发生率。是否有SBP病史的所有患者都应持续进行抗生素预防性治疗直至肝移植或死亡,或是当肝脏疾病改善时可以停药,目前还不清楚。
  推荐意见
  从前次SBP发作中恢复的患者SBP复发风险很高。这些患者预防性使用抗生素能减少SBP复发风险。治疗可选择诺氟沙星400mg/d,口服(A1)。也可选择其他抗生素,包括盐酸环丙沙星(750mg,每周一次,口服)或复方磺胺甲基异噁唑(每日800mg磺胺甲基异噁唑和160mg甲氧苄啶,口服),但循证证据力度不如诺氟沙星(A2)。SBP患者即便恢复,长期预后不佳,应考虑进行肝移植(A1)
  延长抗生素预防的问题
  延长抗生素预防(一级预防或二级预防)可导致出现喹诺酮耐药甚至甲氧苄啶-磺胺异噁唑耐药的GNB。此外,长期预防SBP的患者发生革兰阳性细菌感染的可能性增加。这就强调,应将预防性使用抗生素严格控制在SBP发生风险最高的人群中。一般认为,发生喹诺酮耐药菌感染的患者应停用喹诺酮预防性治疗,但并无证据支持这一观点。

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