克罗恩病合并贫血的认识

对炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者来说,贫血是一高发生率且较严重的并发症。贫血与IBD患者生活质量的下降和住院时间的延长相关。一直以来,临床医生普遍把贫血看做是IBD不可避免的伴随症状而未予以特殊处理。近几年来,对于IBD患者合并贫血所

正文

对炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者来说,贫血是一高发生率且较严重的并发症。贫血与IBD患者生活质量的下降和住院时间的延长相关。一直以来,临床医生普遍把贫血看做是IBD不可避免的伴随症状而未予以特殊处理。近几年来,对于IBD患者合并贫血所带来的危害已开始予以重视,同时,纠正贫血已作为一项明确的治疗IBD的原则。

IBD相关贫血治疗的关键点,在于IBD和慢性病性贫血的发生机制。前者主要是因为肠黏膜炎性改变和溃疡所致的慢性肠道出血,而后者主要源于炎性介质所介导的红细胞生成过程受抑制及铁吸收过程中其转运途径存在障碍;其中维生素B12和叶酸缺乏、药物作用和溶血等原因所占的比例较小。绝大多数IBD相关贫血患者对铁剂治疗效果明显,但口服铁剂仅在短时间内有效,药物的不耐受性使得近21%的患者停止口服铁剂药物。同时,使用口服铁剂存在不少局限性。相反,静脉用蔗糖铁剂自应用于该人群之后,效果十分明显。静脉蔗糖铁剂和促红细胞生成素(erythropoietin ,EPO)联合应用被推荐为治疗IBD相关贫血最有效的治疗方案。

一、IBD患者贫血调查

1.IBD患者贫血患病率:IBD患者贫血十分普遍。2004年发表的一项系统性回顾中,IBD患者贫血的发生率介于6%至74%。回顾IBD患者贫血患病率的相关研究,其平均贫血患病率为17%;门诊患者IBD相关贫血患病率为16%;当只把住院患者纳入组内研究时,该值升至68%。可以认为,贫血可能是急性炎性肠病最常见的全身并发症。

2.IBD患者缺铁发生率:IBD患者缺铁较贫血更为常见,但要去证实这种情况需要进一步调查研究。事实上缺铁是IBD患者贫血的主要原因,主要是由于受到饮食上的限制、肠道炎性改变等所致铁吸收障碍、消化道出血和(或)对于贫血的纠正措施不当,比如达到正常血红蛋白水平并不意味着体内有足够的储存铁。最近的一次系统性回顾分析提到,铁缺乏的发生率为36%~90%,其差异主要受各地铁缺乏的定义和入组对象种类不同的影响。这也证实,在IBD、尤其疾病活动期时,铁缺乏普遍存在而非例外情况。

二、IBD患者的贫血因素

尽管炎性疾病活动期涉及到与吸收有关的很多复杂机制,但IBD患者的贫血主要还是源于肠黏膜炎性状态下慢性肠道内失血所至的铁缺乏。IBD相关贫血是多因素的,经常是铁缺乏和慢性病性贫血联合存在,其中前者为主要因素。一些克罗恩病患者由于小肠炎性改变和(或)广泛肠切除所致的维生素B12和(或)叶酸吸收障碍,可进一步致贫血发生甚至恶化,并且这些原因往往交互存在。

普遍用于IBD治疗的一些药物同时有骨髓抑制作用,如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的抗叶酸作用间接影响造血功能;另外,硫唑嘌呤(azathioprine)或者巯嘌呤(mercaptopurine)对骨髓还有直接抑制作用。特别是柳氮磺胺吡啶通过多种不同机制影响红细胞生成,包括叶酸(folacin)的吸收和红细胞成熟障碍等不同方面。应用硫唑嘌呤或巯嘌呤的患者,出现的单纯性贫血可能不全由这些药物引起,然而在一些病例中,血红蛋白轻微和无症状的减少在巯基嘌呤治疗的患者中时被发现。

因此,IBD相关贫血的原因相对比较复杂,往往代表着缺铁性贫血和慢性病性贫血的综合体。

三、IBD患者诊断铁缺乏的相关参数

传统诊断铁缺乏是基于若干参数结合起来作为参考,包括血液学和铁代谢的相关指标。单纯铁缺乏时,体内血清铁(serum iron,SI)、血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、转铁蛋白饱和度(transferin saturation,TS)降低,而铁转运蛋白(transferrin)浓度升高。但是,IBD患者铁缺乏的诊断较为困难,尤其是在铁缺乏和慢性病性贫血同时存在的情况下。在某1例IBD的患者身上,许多实验室铁相关指标并非可靠,因为炎性本身即可影响铁代谢相关参数的稳定性。慢性炎性改变状态下,铁缺乏的敏感指标即转铁蛋白水平可能并未提高,低白蛋白血症患者体内转铁蛋白浓度同样处在低水平。同样,在炎性状态下血清铁和总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC)水平同样难以解释此种情况。炎性状态下最常用于评估体内储存铁水平、同时也是评价体内铁缺乏状态最有力的指标,即血清铁蛋白水平即使是在严重铁缺乏情况下可能正常甚至升高。因此,尽管目前铁蛋白被认为是评估铁缺乏最有效的参数,但在如IBD炎性状态下,它所提供的信息也还是不足以对储存铁水平做一正确的评价。在铁缺乏和慢性病性贫血中,可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor,sTfR)水平显著升高的检测可靠性强,但目前还仍未广泛应用。

因此,铁缺乏的诊断标准需要适应炎性状态的变化。在患者无炎性状态相关的生物化学指标(如CRP)等和临床症状与体征如腹泻、内镜发现病变等证据情况下,低血清铁蛋白水平的诊断标准应为低于30 µg/L;然而,在炎性状态下,血清铁储存量正常的低标准应提高到100 µg/L。一些专家建议,如果存在血清铁降低同时TS低于16%,则应考虑是否有低铁蛋白血症存在的可能。

四、贫血对IBD患者生活质量的影响

贫血对于IBD患者生活质量的影响十分突出。Gasche等提到,很久以来人们认为贫血的临床症状(疲乏、头痛、头晕、呼吸短促或心跳加速)仅在血红蛋白突然明显降低时才会发生,而在血红蛋白缓慢降低时,患者会逐渐适应,即无症状贫血的概念。事实上,此种“无症状状态”似乎反映了患者和医生对于此机体状态、生活质量和认知功能的损害可能都未能充分认识到。因此,患者对于慢性贫血的适应过程其实也是对低生活质量的适应过程。对这些理念的认识,在其他病种患者中已有了很大进展,尤其是在血液透析患者的治疗过程中,静脉补铁成为一个关键措施。

值得一提的是,IBD患者的生活质量可能如同恶性肿瘤伴贫血患者,贫血引起的慢性疲乏状态可以如同腹痛和腹泻一样困扰这些患者,故纠正IBD贫血而使患者生活质量得以改善就如同该患者腹泻症状得以控制一样。

五、IBD患者贫血的治疗

1.对IBD疾病本身的治疗:IBD活动性与贫血程度之间存在一定关系,在疾病活动期有多种因素参与贫血过程,包括最近证实的慢性病性贫血和疾病活动期铁吸收机制的损害。所以,对于IBD相关贫血最终要从其潜在的原发病上着手治疗,尽管有时在实际的临床实践中这一步往往被忽视。此外,缓解贫血的长期效果取决于IBD本身是否得到妥善的处理,临床医生所采取的治疗措施都是为了阻止患者反复贫血的出现。

2..铁剂治疗:一旦发现IBD患者血红蛋白水平下降(男性低于130 g/L,女性低于120 g/L),即应及时补充铁剂。同时,WHO对于贫血的定义同样适用于IBD患者。事实上,患者无贫血但存在铁缺乏,也应该得到积极的相应治疗。总之,IBD患者的贫血应积极进行诊断、分析和处理。

除外血红蛋白水平的纠正,我们治疗的主要目标是患者生活质量的提高。因此,口服铁剂的治疗目的应该是彻底纠正贫血和铁缺乏状态,而不仅仅是改善血红蛋白水平。当血红蛋白水平由110 g/L到130 g/L时,生活质量才得以明显改善。此外,所有患者需补充足够铁剂来纠正贫血及补足体内铁的储存。

传统做法在纠正缺铁性贫血时每天需要高达200 mg的微量元素铁(在一些教材甚至提到400 mg)。这可能是错误的,因为每日口服铁吸收量最大在10~20 mg。事实上,在IBD或者非IBD患者的缺铁性贫血治疗中,并没有相关实验性研究来支持高剂量铁剂的应用。从生理学角度讲,铁吸收过程效率再高最终也会饱和。单纯1片二价铁离子制剂(如硫酸亚铁)所提供的铁量就比肠道1 d所能吸收的量多。然而,肠道未吸收的铁盐本身对肠道黏膜有毒害作用,并且可能加剧IBD本身的活动性。且高剂量的铁可能引起腹泻,这不仅影响患者的生活质量,还让临床医生难以与IBD病情复发相鉴别。同时,未能吸收的铁离子可能通过反馈作用抑制肠道铁的吸收,降低患者的药物耐受性和治疗依从性,这对于需接受多种口服药物治疗、尤其年轻患者中表现得尤为明显。因此,如果使用口服铁剂,推荐小剂量应用50~100 mg/d基本需要量。

口服铁剂应用的最大优势在于其使用的方便性。然而经口途径补充铁剂存在诸多局限性:⑴口服铁剂的吸收率低,未吸收的铁离子本身即有毒性及促炎作用,并且可能使IBD 本身的活动性增强。以前往往以硫酸亚铁(ferrous sulphate)、葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate)或者延胡索酸亚铁(ferrous fumarate)形式补充铁剂,所有的二价铁复合物在肠腔或者肠黏膜内因活性羟基自由基(activated hydroxyl radicals)的释放而被氧化,这些氧化后的成分作用于肠壁肠黏膜,引起如恶心、腹胀、腹泻和上腹部疼痛等一系列胃肠道症状。⑵IBD活动性可明显影响口服铁剂的吸收,急性时相反应蛋白——Hepcidin在这一过程中起到关键作用。炎性因子介导下该蛋白在肝脏内过度表达,明显影响十二指肠对铁的吸收;在一些克罗恩病患者,同时还受原有肠道切除的影响,甚至病变组织本身就涉及到十二指肠。⑶口服铁剂经常不被患者所耐受。最近的一次有关IBD相关贫血治疗的系统性回顾中,对口服铁剂做了相关描述,其中口服铁剂的不耐受性(主要是由于恶心、腹痛和腹泻)普遍存在,以至于超过21%的患者终止该治疗措施。再者,IBD患者经常需要口服若干种药物,口服铁剂的诸多不良反应使得患者的依从性逐渐减弱。并且,一些患者持续肠黏膜慢性出血所丢失的铁超过肠道铁的吸收量。

静脉补铁应用于非IBD患者缺铁性贫血的治疗效果在大量研究中已得到证实。尽管IBD患者静脉补铁的研究非常有限,但其效果仍让人惊讶。50%~91%的患者使用蔗糖铁纠正缺铁效果尤为明显。有文献报道,使用这种静脉铁剂治疗缺铁性贫血的有效率高达73%。概括起来,静脉用蔗糖铁在起效速度和作用时间上明显高于口服铁剂,同时增强IBD患者的耐受性。

根据普遍推荐的算法,IBD患者中缺铁性贫血最初的治疗对策基于血红蛋白水平的高低。患者血红蛋白水平高于100 g/L或105 g/L即应开始口服铁剂的治疗,但在血红蛋白水平低于该数值时,一般认为是严重贫血,此刻应积极选择静脉途径补充铁剂。血红蛋白水平高于100 g/L或105 g/L的同时口服途径不耐受时,同样可选择静脉途径补铁。总结起来,静脉途径补足铁剂的适应证包括:重度贫血(一般定义血红蛋白低于100 g/L,尽管在一些人选择105 g/L作为分割点)、需迅速纠正的中等程度贫血、对口服铁剂不耐受和口服铁剂治疗无效。

尽管在IBD中,蔗糖铁是最常用的静脉制剂,理论上还有其他新的静脉铁制剂同样可以使用,其不良反应尤其是严重不良反应发生率极低,但IBD患者这方面的数据尚缺乏。低分子量右旋糖酐铁的使用也较广泛,它具有一种新的分子结构且属静脉补铁药物,其药物代谢动力学特点和初步的临床试验证实可以大剂量应用于IBD患者。但也有关于右旋糖酐铁致过敏反应的报道。葡萄糖酸亚铁可能导致暂时性的毛细血管渗透综合征;离子状态铁可导致急性内皮细胞损伤,同时会出现如恶心、低血压、心悸、呼吸困难和四肢水肿等症状。相比之下,蔗糖铁较右旋糖酐铁更安全,即使对右旋糖酐铁已表现出不良反应的患者其耐受性也还好,其高达300 mg的单次剂量并未有负面报道,推荐最大剂量为每周600 mg。

3. EPO治疗:EPO最初用于慢性肾衰竭患者,并已证实在用于其他伴有慢性病贫血的疾病中同样有效。几项研究已对EPO用于IBD患者中的疗效做了评估,结果让人乐观。然而,EPO的价格明显高于静脉铁剂,后者应作为重度贫血一线治疗药物,而EPO仅在患者血清EPO浓度降低、或者患者在静脉补足铁剂后贫血仍未得到改善的情况下使用。在应用EPO之前还应排除或者纠正导致IBD患者贫血的其他可能因素。最后,EPO应在包括免疫抑制剂治疗在内的相关治疗使得疾病活动性本身受到控制后予以使用。需要强调,在IBD相关治疗中,EPO仅为一辅助措施,并不是另外一种替代治疗方案。

EPO要始终联合静脉铁剂的补充来应用,因为在此期间功能铁的缺乏,即尽管体内铁的总储存量正常,但可用于红细胞生成的铁缺乏情况可能会发生。在克罗恩病这类特殊患者中,要经常监测患者体内叶酸和维生素B12水平,在其缺乏的情况下予以及时纠正。到目前为止,所有EPO临床试验的实施一直伴随铁剂的补充[1]。在治疗过程中,EPO所致的红细胞生成及铁需求量的增加,使得铁剂的补充更为必要。

结论 贫血是IBD患者常见的并发症,尤其在克罗恩病治疗过程中尤为常见。铁缺乏、维生素B12和(或)叶酸缺乏、吸收不良、营养不良、炎性改变的状态、肠切除和药物作用等都可能为导致贫血的原因,成为临床医生面临的一个多因素、复杂的难题。伴有贫血的炎性肠病患者病情更重、生活质量更差,需得到积极准确的诊断和治疗。铁缺乏绝大多数通过静脉制剂来补给,蔗糖铁被证实是一种高效且易让患者耐受的制剂。临床医生面临对铁剂治疗无效、反复发生的难治性贫血时,选择应用EPO已起到明显效果。蔗糖铁剂应作为IBD相关贫血治疗的一线药物;EPO应放在治疗药物应用的第二位,以作为对铁剂治疗无效的患者辅助用药。IBD患者要达到长期改善贫血效果还取决于对肠道本身炎性改变的有效治疗。

医生推荐

医院推荐

 

高速代理IP全国工商数据库

多发性骨髓瘤,感染,糖尿病,便秘,感染,抑郁症,贫血,抽搐,脊柱侧弯,性病,。 诊疗文章网 

诊疗文章网 @ 2018