分子靶向治疗原发性肝癌

迈入21世纪,肿瘤治疗已经入分子靶向治疗(molecular targeted therapy)时代,分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其它生物学途径靶点,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导,来控制其基因表达和改变生物学

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迈入21世纪,肿瘤治疗已经入分子靶向治疗(molecular targeted therapy)时代,分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其它生物学途径靶点,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过阻力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖,发挥抗肿瘤作用。

肿瘤细胞分子发病机制复杂,慢性HBV/HCV感染或环境因素往往引发组织损伤后肝硬化,并诱导肝细胞在基因水平突变,而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关,包括异常生长因子激活,细胞分裂信号途径持续活化,抗细胞凋亡信号途径失调(如p53和PTEN基因)和新生血管异常增生等等,肝癌复杂的分子发病机理提示,其中存在着多个潜在的治疗靶点,而这些靶点就是进行分子靶向治疗的理论基础。近年来,一些分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已取得了一定的进展,苗头十分可喜.(Primary liver cancer,PLC,以下简称肝癌)是临床上常见恶性肿瘤之一,其中90%为肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌在欧美国家已是第5位常见的恶性肿瘤;我国是全球肝癌发病率最高的国家,发病率仅次于肝癌,居第2位,发病人数占全球的55%,死亡人数约占全球肝癌死亡人数的45%,对人民健康构成严重威胁。在可导致HCC的众多危险因素中,HBV、HCV感染和酒精分别位列第1、第2、和第3位。由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难,大多数患者在确诊时已达晚期或发生远处转移,晚期肝癌的治疗棘手,死亡率高,中位生存期仅3-6月;虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等治疗手段被广泛应用,但对生存期改善有限,且远期疗效较差。

一、表皮生长因子受体抑制剂

表皮细胞生长因子受体(EGFR)是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都有过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关,EGFR与相应配体如表皮生长因子(EGFR)、转化生长因子等结合后,连接很多参与信号转导细胞内蛋白质,使不同信号蛋白被激活,可促进细胞分裂增殖,并可使正常细胞恶变,还可影响肿瘤血管及间质生长,促进肿瘤转移和复发。研究表明,肝癌中存在EGFR高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切关系,因此,EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。

目前用于EGFR靶向药物主要有两大类:一类是单克隆抗体(IMC-225,ABX-ECF等),主要作用在EGFR的胞外区,通过竞争性抑制配体与EGFR的结合,使受体失去活性;另一类则是小分子的化合物(Gefitinib,Erlotinib等),能进入细胞内,直接作用于EGFR的胞内区,干扰三磷酸腺苷(ATP)结合,抑制酪氨酸激酶的活性。

吉非替尼(Gefitinib,商品名Iressa,易瑞沙)是小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中的EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用,临床上首先将它应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。吉非替尼可以抑制阿奶细胞系Huh-7和HepG2生长,减少MAPK/ERK蛋白的磷酸化,使肝癌细胞停滞在GS期,抑制Bcl-2和Bcl-X(L)的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡,吉非替尼对小鼠H22肝癌移植癌生长具有显著抑制作用,然而,Gruenwald等报告了一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究 结果却不令人满意,给予晚期肝癌患者口服吉非替尼250mg/d。在随访13.2月后,中位无进展生存期(PFS)为2.8月,中位生存期(MST)6.5月,完全环节(CR)、部分缓解(PR)和稳定(SD)的患者分别是0、1和7,由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了研究,临床应用吉非替尼治疗肝癌的疗效还需要进一步证实。

厄洛替尼(Erlotinib,商品名Tarceva,特罗凯),也是一种小分子喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用,Huether等发现厄洛替尼可以抑制肝癌细胞系Huh-7和HepG2的细胞生长,诱导细胞凋亡和细胞周期停滞,并能增加化疗药物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Philip等报告了一项厄洛替尼晚期肝癌的II期临床研究;38例无法手术的晚期HCC患者接受口服厄洛替尼治疗(150mg/d)。结果显示,12例(32%)患者在6个月时没有出现肿瘤进展(PD),其中3例(8%)患者达到PR并分别维持了2、10和11个月,疾病控制率(DCR:CR+PR+SD)为59%。研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用,另一项研究对40例肝功能为ChildA或B级的初治HCC患者口服厄洛替尼治疗(150mg/d).16周时的无进展生存率是43%,中位OS为10.75月,厄洛替尼单药或联合其它药物治疗肝癌中值得进一步研究。

二、抗肿瘤血管生成制剂

新生血管形成被认为是肿瘤生长的关键因素,不仅为肿瘤提供营养和氧气,更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点,以肿瘤血管形成治疗靶点的药物,如人重组血管内皮抑素(rh-endostatin)和人重组抗血管内皮生长椅子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗等抗血管形成药物(TAI)已用于临床。这些药物与化疗联合用于智利啊晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤,取得了令人振奋的临床效果。

肝癌是典型的富血管肿瘤,肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础,同事残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目比较多,因此,抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。

贝伐单抗(Bevacizumab,商品名Avastin),是一种针对VEGF的149-KD的重组单克隆IgGl抗体,由93%人源和7%的鼠源部分组成,VEGF是体内一种强效力的促血管生成因子,能直接或间接参与血管生成,在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位,与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关,VEGF参与调节的肿瘤血管新生,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长,临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF,抑制鼠移植人类肿瘤生长,减少肿瘤的大小和数目;而且连恶化应用化疗要比但用化疗或单用抗体效果更好。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。用贝伐单抗10mg/kg,q14d联合厄洛替尼150mg,qd,在27例可评价的患者中,1例CR,5例PR,RR为22%,9例患者SD超过16周,初步结果显示出良好疗效。重组人血管内皮抑素(Endostau,YH-16,商品名恩度)血管内皮抑素(endostatin,ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂,用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。目前许多学者正在使用于肺癌以外的其他肿瘤,我们也应用恩度来治疗HCC,这方面值得进一步关注。

三、多激酶抑制剂

索拉非尼(Sorafenib,商品名Nexavar,多吉美)是口服多激酶抑制剂。该药一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤血管生成;可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。

临床前研究表明,Raf激酶在大多数HCC患者的肿瘤组织中均过度表达,同时肝癌是一种富血管性肿瘤,VEGF可促进HCC的发展和转移。因此,阻断Raf-1的信号传到途径及VEGF的作用可能会对HCC起到治疗效果。体外研究发现,索拉非尼能抑制PLC/PRF/5和HEPG2细胞中的Raf激酶,进而阻断PLC/PRF/5和PEPG2细胞中的raf激酶MEK/MEK信号传到途径,从而抑制肝癌细胞增殖。索拉非尼也能通过抑制RAF/MEK/ERK信号传到通路、降低EIF4E磷酸化水平,并下调MCL-1蛋白表达水平,从而诱导HCC细胞凋亡。在索拉非尼的Ⅰ期临床试验中,观察到1例晚期癌PR的患者。一项国际多中心临床研究评价索拉非尼用于治疗晚期HCC的疗效、毒性反应和药代动力学特征。在137例可评价患者中:3例(2.2%)PR,5例(5.8%)MR,46例(33.6%)的患者SD≥16周,中位TTP和总生存期分别为4.2个月与9.2个月。试验还发现肿瘤细胞磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)水平高者对索拉非尼治疗应答好,提示pERK可能是索拉非尼治疗有效的一种生物标志物。索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的多中心、随即临床研究的分析显示,索拉非尼组和对照剂患者总生存率的风险比(HR)是0.69(P=0.0006),索拉非尼组的TTP较对照组延长,分别是5.5月和2.8月,HR是0.58(P=0.000007)。

四、其他分子靶向治疗药物

(Bortezomib,商品名Velcade,万珂)是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性,但用于治疗肝癌,尽管耐受性良好,但在15例患者仅见7例SD,没有CR、PR的患者。

哺乳动物雷帕霉素靶体(Mtor)信号通路抑制剂:PI3K/AKT-mTOR信号通路在多种肿瘤细胞中有异常表达。阻断该信号通路就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长,mTOR特异性抑制剂Sirolimu(CCI-779s)具有一定抗肿瘤活性。研究中,Sirolimus在11例HCC患者中取得了1例PR(9%),4例SD的疗效,并且PR持续时间长达15个月,中位SD时间也有7月;所有HCC患者中位生存期是7月。研究结果提示Sirolimus对肝癌治疗有效。

伊马替尼(STI-571)(imatinib mesylate,商品名为Glivec,Gleevec,格列卫)。STI-571是一个选择性的酪氨酸激酶分子抑制剂。应用STI-571 200~400mg/天治疗11例肝功能Child A级的HCC患者,随访18个月后,在10例可评价患者中有1例CR,2例SD;在另外两个II期临床研究中,在12例患者和15例患者中分别只观察到2例SD和5例SD.STI-571治疗HCC的确切疗效还需临床研究来证实。

五、小结与展望

近年来,多种分子靶向治疗药物广泛试用于晚期肝癌的治疗。已证实索拉非尼对与晚期肝癌疗效明显,安全性好。贝伐单抗单药治疗肝癌有效,联合化疗药物或其他分子靶向治疗药物治疗的结果令人鼓舞,舒尼替尼也初步显示出一定的苗头,均有待于进一步大规模研究证实;可以说,晚期肝癌的治疗已取得了突破性的进展。但是,由于客观疗效仍较低,药物价格昂贵,且尚未找到能够准确预测疗效或者筛选出优势人群的有效方法,对于晚期肝癌的治疗依然任重而道远。

肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统,针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤进展。联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要研究方向。未来应重点研究多种分子靶向药物联合应用(如多激酶抑制剂联合如抗血管形成药物贝伐单抗、重组人血管内皮抑素和西昔单抗),或分子靶向药物联合新型细胞毒物药,并且要进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等,以探索晚期肝癌治疗的最佳方案。另外,针对患者的个体差异和遗传多态性的存在,寻找针对不同的分子靶向药物可预测疗效和毒性的分子生物学标记,对特定的合适的肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗,才可能以最大的经济花费获得最佳的治疗效果,总之,分子靶向治疗的新时代才刚刚开始,还有许多空白等待开拓或填补。

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