合理规范的应用对比剂,预防对比剂肾病

随着医学影像学的发展及介入诊疗技术的广泛应用,对比剂的应用也日益广泛,因而造成CIN发病率明显升高,并已成为院内发生急性肾功能衰竭的第三位常见原因。同时CIN也成为介入领域继“再狭窄”、“血栓”后的第三大难题。CIN患者中大多数肾功能损害为轻度和一过性,但仍有较高的发病率和病死率

正文

随着医学影像学的发展及介入诊疗技术的广泛应用,对比剂的应用也日益广泛,因而造成CIN发病率明显升高,并已成为院内发生急性肾功能衰竭的第三位常见原因。同时CIN也成为介入领域继“再狭窄”、“血栓”后的第三大难题。CIN患者中大多数肾功能损害为轻度和一过性,但仍有较高的发病率和病死率。因此合理规范的应用对比剂,预防对比剂肾病已成为我们面临的重大问题。
对比剂肾病(CIN)是指排除其他肾脏损害因素,使用对比剂2~3天发生的急性肾功能损害。目前本病尚无统一诊断标准,通常认为血清肌酐(SCr)水平较使用对比剂前升高25%~50%或升高0.5~1mg/dl即可诊断。随着医学影像学的发展及介入诊疗技术的广泛应用,对比剂的应用也日益广泛,因而造成CIN发病率明显升高,并已成为院内发生急性肾功能衰竭的第三位常见原因。同时CIN也成为介入领域继“再狭窄”、“血栓”后的第三大难题。CIN患者中大多数肾功能损害为轻度和一过性,但仍有较高的发病率和病死率。因此合理规范的应用对比剂,预防对比剂肾病已成为我们面临的重大问题。那么,在临床工作中,哪种对比剂更适宜应用,临床副作用更少?应该如何合理规范的应用对比剂,预防对比剂肾病?这一问题已日渐受到医学界人士的重视。当前NEJM,Circulation,JACC等著名杂志也纷纷出现关于对比剂合理使用的文章,但是我国当前很多介入医生并未对此展开充分的重视,现本文结合对比剂的作用机理及最新发表的文章对此展开论述。

临床常用对比剂的分类
对比剂的分类要从对比剂的产生和发展谈起。20世纪50年代泛影酸(AmidotrezoicAcid)的问世,造就了现代对比剂史上的第一个飞跃。由此衍生出了各类对比剂,并至今仍在广泛使用。碘克沙酸是单酸二聚体的代表药物,泛影葡胺、碘他拉葡胺是离子型单酸单体的代表药物。这种离子型单体对比剂性质稳定,对比良好,但其渗透压高,毒副反应较大。1971年第一个非离子型单体对比剂甲泛葡胺(Metrizamide,Amipaque)成功研制,成为现代对比剂史上的第二个飞跃。甲泛葡胺具渗透压低[485mmol/L(485mOsm.kg)]及耐受性好等优点,但其性能不稳定。第一代对比剂很快被第二代非离子型单体对比剂所取代,代表药物有:碘帕醇(Iopamidol,即碘必乐)、碘海醇(Iohexol,即Omnipaque,欧乃派克)、碘普胺(Iopromide,即Ultravist,优维显)、碘美普尔(Iomeprol)、碘喷托(Iopentol)碘佛醇(Ioversol)及Ioxilan、Iobitridol等,这类对比剂具有渗透压低[500~700mOsm/kg]、耐受性好等特点,性能稳定,可高温消毒,得到广泛应用。20世纪70年代末,非离子型二聚体对比剂的出现,进一步降低了对比剂的渗透压。代表药物有碘曲仑(Iotrolan,即伊索显,Isovist)、碘克沙醇(Iodixanol,Visipaque威视派克)等。它们被证实具有无限水溶性,300mgl/ml时与体液等渗,且机能耐受性很好。其缺点是相对分子质量太大(相对分子质量为1626),黏稠度较高。非离子型二聚体的出现被视为现代对比剂史上第三个飞跃。碘对比剂的发展经历了从无机碘到有机碘,从一碘、二碘至三碘,从离子型到非离子型,从高渗到相对低渗至等渗等阶段。

由上述介绍可知,一般碘对比剂按照不同的特性有离子型、非离子型;单体、二聚体;高渗、相对低渗甚至等渗之分。这些都是影响我们临床应用造影剂抉择的因素。此外,尚存在一些其它影响其作用的因素。

影响对比剂临床不良反应的因素
对比剂反应可分为特异质反应及对比剂的理化特性所致,前者与剂量无关,而后者则与剂量有明确的关系。

1.特异质反应:与细胞释放组胺等介质、抗原抗体反应、胆碱能作用等因素有关。各种类型的对比剂都会引起这些作用。尤其是离子型高渗对比剂更易激活系统,导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。

2.对比剂的理化特性致不良反应:有关因素如下:

(1)渗透压高渗对比剂从理论上来讲,具有一系列的副作用,如内皮和血一脑屏障损害;红细胞损害,致微循环紊乱;高血容量,致心脏负荷增加;接作用于窦房结及传导系统,致心律失常;疼痛与血管扩张;此外当然也包括肾毒性等。但在临床研究中,关于相对低渗对比剂和等渗对比剂的肾功能损害作用出现过不同的结果。

比较在高危患者中等渗对比剂碘克沙醇与相对低渗对比剂碘海醇的肾脏毒性的NEPHRIC研究(NEJM,2003)结果显示,在高危患者中,应用等渗对比剂碘克沙醇后CIN发生率显著低于相对低渗对比剂碘海醇。这个多中心、随机、双盲研究的结果的公布虽然很鼓舞人心,但是依然不能得出等渗对比剂碘克沙醇是预防CIN的最佳选择的结论。2006年发表于JACC的RECOVER研究再次证实了Visipaque320较Hexabrix320在预防肾功能损害方面的优越性,但是这个单中心的临床试验相比多中心(25个)双盲的肾脏损害患者心血管造影(CARE)研究在信服力上还是相形见绌。

CARE研究于2007年6月在《Circulation》上公布,共观察了414名高危患者,他们的肾小球滤过率均少于60ml/min且需要进行血管造影,他们随机接受了iopamidol370或iodixanol320。除了肾功不全,170名患者还合并糖尿病。观察终点为对比剂诱导的肾病,其定义分为三种:增加血浆肌酐浓度超过0.5mg/dL,血浆肌酐水平增加25%,或肾小球滤过率降低超过25%。结果显示,按各种方式定义的CIN发生率在两研究组间均无具有统计学意义的差别;对于同时合并糖尿病患者的CIN发生情况进行亚组分析,同样表明无论取何种CIN终点指标,两种对比剂之间并无显著差别。CARE研究并未再次证实,等渗对比剂碘克沙醇的优势,反而在给药后血清肌酐峰值平均增加量和肾小球滤过率(GFR)峰值平均下降量方面显示出显著有利于低渗对比剂碘帕醇的趋势。

在2007TCT大会上,Vermont大学的RichardSolomon教授再次针对CARE研究进行了宣讲。他再次声明,采用Visipaque(iodixanol碘克沙醇)这种等渗的非离子性对比剂对比剂,并未减少已有肾衰患者在进行血管造影时的肾脏风险。这一结果来自于一系列比较低渗对比剂,如Isovue(iopamidol)和Hexabrix(ioxaglate),及等渗对比剂Visipaque在造影高危患者中使用的研究。RichardSolomon教授称,无论采用哪种标准,两组间的指标都无明显差异。但是,接受Isovue的患者的肌酐增加程度明显小于威视派克。Isovue组的肌酐水平增加程度为0.07+/-0.22mg/dL,而威视派克组为0.12+/-0.23mg/dL。基于这些数据我们有理由认为,较便宜的低渗对比剂,如Isovue等,能够在适当剂量和适当拮抗治疗的情况下,在高危患者中发挥良好的效果。

来自WilliamBeaumont医院的RoyalOak教授说,目前的这些证据标明,在充分水化的情况下,所有的低渗对比剂都能够应用在导管术或PCI手术中。未来有关对比剂渗透压的研究还可能继续产生矛盾的结论。但据目前证据,我们仍不能单纯从渗透压方面来说明等渗对比剂在临床应用中较其它相对低渗对比剂存在优势。还要从很多其它方面来权衡考虑。

(2)水溶性 对比剂只有和周围的液体充分混合,才不会被视为异物。理想的对比剂应具有无限的水溶性,但由于碘原子具有高度疏水性,因此难到达到无限的水溶性。离子型对比剂中的水溶性来自阳离子的盐,而非离子型对比剂中的水溶性则来自分子核心并减少它与生物太分子的结合,以降低对比剂的生物活性,减少反应。单体的离子型对比剂水溶性比非离子型高,但非离子型二聚体对比剂碘曲仑却具有极高的水溶性。

(3)电荷离子型对比剂是由具有造影作用的含碘根阴离子及不具有造影功能的阳离子组成,前者带有负电荷,而后者则带正电荷。电荷可增加体液的传导性,扰乱电离环境和电解质平衡,进而影响正常生理过程。对比剂的电荷对其水溶性及疏水性起着较大的作用,并可增加造影与蛋白的结合。离子型对比剂的副反应发生率高,肌体的耐受性差;非离子型对比剂副反应发生率低,肌体的耐受性好已是不争的事实。同一浓度的离子型和非离子型副反应发生率有明显差异Katayama等报告的日本一项337,647例样本临床试验中统计非离子型造影剂组的过敏样反应发生率自12.66%降至3.13%,严重反应的发生率自0.22%降至0.04%。目前使用较广泛的是新一代对比剂——非离子型对比剂,即在水溶液中不会解离为正、负离子,特点是渗透压低于离子型对比剂,具有更少的副作用。

同样,普遍认为非离子型对比剂在慢性肾功能不全的患者中具有相近的肾毒性作用。最近在《Circulation》上公布的CARE研究也证实了这一结果。CARE研究的目的,是在接受心导管诊断检查或介入治疗的中至重度慢性肾脏病(CKD)患者中,对动脉内给予非离子型单体碘帕醇-370和非离子型二聚体碘克沙醇-320之后CIN的发生率。结果显示,CIN发生率在两研究组间均无统计学意义的差别。在从药物经济学角度看,由于碘克沙醇的价格是碘帕醇的2倍,后者有一定的价格-效益优势。

(4)粘稠度粘稠度由溶质颗粒的浓度、形状、与溶液的作用及溶质颗粒之间的作用所决定,与温度变化成反比,但与碘浓度成正比,非离子型二聚体对比剂增强了造影效果,但却增加了粘稠度。在一项对比碘克沙醇和碘喷托的研究中,与注射前相比,碘克沙醇组红细胞流速下降61%,而碘喷托组没有显著性变化。两种对比剂渗透压相近,但是碘克沙醇的粘滞度是碘喷托的3倍。因此,对比剂可能会由于黏滞度增加而增加停留在微血管的时间而产生毒性作用。

(5)化学毒性

化学毒性是由对比剂分子中疏子区与生物大分子结合,影响其正常功能,即所谓的疏水效应。第一代非离子型剂甲泛葡胺由于大量引入疏水基团且又未能遮掩,故化学毒性很大,很快遭淘汰。此后的非离子型对比剂中亲水基团能有效地遮盖疏水核心,因而毒性明显降低。

注重临床患者的高危因素 由上可见,在对比剂的选择中,存在很多考虑因素,谁优孰劣,绝非单因素即可定论。同时更要注意患者的高危因素,未雨绸缪,重在预防。一般影响临床患者的高危因素如下:有对比剂过敏史;过敏体质;甲亢;严重心血管病患;体弱、脱水;严重肝、肺部疾病;严重糖尿病等,尤其是已经存在慢性肾脏功能损害的患者,更要提高警惕。高危病人发生率为普通人群10倍。以往有对比剂不良反应者发生率为普通人群5倍,心脏病患者发生率为正常人3倍。
总之,对比剂引发的肾衰和死亡仍然是冠脉疾病中最常见的医源性损伤。作为临床医师,对于高危患者,在使用对比剂的过程中,有必要深入了解各种对比剂的特点及每一位患者的实际情况,加强预防,慎重选择。对于CIN的预防,目前的基本共识仍强调对已有基础肾脏疾病(GFR<60ml/min/1.73m2)、合并糖尿病、高龄、女性、低体重的患者的进行危险分层,尽量减少对比剂用量,分次进行可分次进行的介入手术、术前后充分水化、停止使用肾毒性药物(如非甾体类抗炎药、二甲双胍等)、应用非离子型、渗透压、黏滞度均接近生理状态的对比剂等是比较确定的、有效的预防CIN的措施。因近来发表的一些临床观察并未重复出与NEPHRIC相同的结果,单纯选择等渗对比剂碘克沙醇作为预防CIN发生的优选对比剂的观点是不确定的。未来,大样本的相关研究、反复得到验证的结果是必须的。等渗对比剂在保证等渗的特征时如何降低黏滞度,具有优越显影特性同时更加接近生理特点的对比剂仍需进一步探索.

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