难治性肾病综合征中西医结合治疗进展及体会

难治性肾病综合征中西医结合诊疗进展及体会南方医科大学珠江医院中西医结合肾病 魏连波难治性肾病综合征(RNS)临床治疗棘手,若长期蛋白尿得不到有效控制或病情反复发作,易引起肾小球硬化及肾间质纤维化,导致慢性肾衰竭(CRF),是慢性肾脏病(CKD)的严重类型。因此探讨其更合理、有效的

正文

难治性肾病综合征中西医结合诊疗进展及体会

南方医科大学珠江医院中西医结合肾病 魏连波

难治性肾病综合征(RNS)临床治疗棘手,若长期蛋白尿得不到有效控制或病情反复发作,易引起肾小球硬化及肾间质纤维化,导致慢性肾衰竭(CRF),是慢性肾脏病(CKD)的严重类型。因此探讨其更合理、有效的治疗,尽可能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意义。

一、RNS的定义

RNS的定义目前国内无统一意见,一般认为是原发性肾病综合征(NS)经标准剂量泼尼松治疗8到12周出现“激素抵抗”、“部分效应”以及减量过程中出现“激素依赖”、“反复发作”以及不能耐受激素治疗者。①激素抵抗:指足量的泼尼松(成人1mg/Kg/d,儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)出现蛋白尿无明显减少或减少没有脱离NS者,局灶阶段硬化(FSGS)使用激素治疗3到4个月甚至6个月无效才判断为激素抵抗。②部分效应:经标准剂量泼尼松治疗8到12周后虽脱离NS,但还不能完全缓解者。③激素依赖:用泼尼松治疗后,尿蛋白显著减少甚至转阴,但在激素减量过程中(尚未达到维持剂量),NS又复发,再加大激素剂量仍然有效。④反复发作:指NS患者经用泼尼松治疗缓解后,半年内复发2次,一年内复发3次者。⑤激素不能耐受:NS同时伴有消化性溃疡、活动性结核、活动型肝炎、青光眼、糖尿病不能耐受激素治疗者。

二、RNS常见原因分析

RNS导致难治的原因复杂,不同患者有不同的原因,对于同一患者,在不同时间可能有不同原因。既可因患者本身疾病性质所决定,也可因治疗不规范所导致。综合归纳如下:

1. 激素使用不规范

(1)激素剂量不足:激素可干扰蛋白、脂肪、糖代谢(导致向心性肥胖,青年女性不愿意接受)暗疮、多毛、消化道出血,免疫抑制易发感染等副反应。有的患者起始量不足,没有按标准剂量。

(2)激素减量过快:临床NS经激素治疗有效后,最大剂量不到8-12周,FSGS不到3-4个月,尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减10%,也就是2-3周减1片强的松,有的每周减1片,直至停药,激素减量过快是NS复发原因之一,有的反复发作,成为RNS。

(3)激素维持时间不够者:对激素治疗有效的NS患者,当激素减量至维持剂量后,应用维持剂量6-8个月,强的松总疗程1.5-2年。激素维持时间不足,是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的常见之一。

2. 激素使用方法不当

(1)重度浮肿者使用口服强的松:NS重度浮肿,胃肠道也高度浮肿,此时口服强的松后,胃肠道吸收利用度显著下降,达不到有效的血药浓度,影响激素的疗效。

(2)肝功能不好的患者使用口服强的松:强的松本身无治疗作用,需在肝加氢转化为强的松龙后,才有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的松效果不好。

(3)药物的相互作用使激素药物浓度下降,若患者有慢性疼痛,正在使用能增强微粒体细胞色素P450加单氢酶活性药物如利福平、卡马西平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮可使激素代谢加快,血药浓度降低,药效下降。

3.合并感染

各种感染都可导致NS患者对激素不敏感,或对激素敏感的NS患者,治疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中的糖皮质激素受体(GR)结合形成GC-GR复合体进入细胞粒中,与糖皮质激素反应(GRF)结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列的炎症因子,包括白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。

可活化核转录因子激活蛋白和核因子Kβ及NF-Kβ能抑制GC-GR复合体与GRF结合,从而使激素的生物学效应降低,NS常见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染,还有隐匿的感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。

4.合并血栓

深静脉血栓是NS常见并发症,尤其是膜性肾病(MN),当血浆白蛋白≤20g/L时,易形成肾静脉血栓,会影响肾脏的血液循环,即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低。但到达肾组织的药物有限,而导致RNS。另外,有些肾内微小血栓,也是导致RNS的原因之一。

5.合并急性肾功能衰竭

NS血浆容量下降,再加上急性胃肠炎等脱水原因,导致血容量急骤下降,可出现肾前行急性肾衰竭(ARF)或高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低,或大量蛋白尿,导致肾小管堵塞,甚至NS原发病加重,合并新月体肾炎时都可发展至ARF。

6.基因突变

今年报道:HPHS1基因突变导致肾小球浆细胞的Nephrin蛋白异常,Nphsz基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白异常,CDαHP基因突变导致CDα相关蛋白异常,ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4蛋白异常,均可导致RNS。

7.严重的病理类型

大量的临床经验的循证医学证明:严重系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎(MPGN),往往对激素反应差,易成为RNS,虽然微小病变(MCD)对激素敏感,但易复发,也易导致RNS。

三.RNS中西医结合治疗

(一)一般治疗:休息、高热量、低盐(3g/d)、适量蛋白饮食(0.8-1g/d)、适量限水。

(二)对症治疗

1.利尿:袢利尿剂与保钾利尿剂合用。

顽固性水肿:(一)低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。

(二)血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。

输白蛋白的问题

①严重低蛋白血症,高度水肿又少尿(<400ml/d).

②高度水肿利尿剂无效。

③高度水肿利尿后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等血容量不足的出现。

④输完白蛋白立即输注速尿。

⑤严重心衰慎用。

2. 减少蛋白尿

大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。

ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。

ACEI:洛汀新10mg/d。

ARB:代文或安博维 1-4粒/d。

ARB要大剂量,但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。

3. 降脂:高脂血症≥半年要降脂治疗。

胆固醇增高:他汀类(来适可、舒降之)

甘油三酯增高:贝特类(利必菲 0.25mg Qd)

(三)规范使用激素和给药途径

对激素使用不规范引起的RNS患者,要调整不合理激素治疗方案和给药途径,按照正规方案治疗。

① 起始量足:(成人1mg/Kg/d,儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)ⅹ8-12周

② 减量缓慢:足量治疗2-3周后减原药量10%

③ 长期维持:小剂量(0.5mg/Kg/d)6-8个月,维持量(0.2mg/Kg/d)10-12个月。

④ 严重水肿者静脉给药。

⑤ 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。

⑥ 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂的药物,如卡马西平、利福平等。

(四)细胞毒剂和免疫抑制剂

对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用下列细胞毒剂和免疫抑制剂。

1. 环磷酰胺(CTX)是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化,产生有烷化作用的代谢产物,有较强的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常复发性RNS。用法①2 mg/Kg/d,分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③8-12mg/Kg/次,每月2次。总量150 mg/Kg/d。副作用:骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。

注意:①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总量,1年使用一次。③静脉用药只能上午用,不能晚上用。

2. 环孢素A(CsA)选择性抑制辅助性T细胞和T细胞毒应细胞,作为二线药用于激素和细胞毒无效的RNS。2-5mg/Kg/d,分2次空腹口服。副作用:肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生。

注意:①起始量不要太大,2-3 mg/Kg/d起量,效果不明显可加量,但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有无效果。③谷值MCD80-120ng/ML,FSGS125-175 ng/ml。峰值:400-600ng/ml。

3. FK506

神经钙蛋白抑制剂,与CsA是同类药物,不同的是还能抑制IL-10的表达,FK506的作用较CsA强100倍,多用于肾移植,没有用于RNS循证医学证据。建议用量:0.08-0.12 mg/Kg/d,分2次空腹用。

副作用:面部粗糙、皮肤粗糙、多毛症、高脂血症、糖耐量受损、神经毒性、感染、恶性肿瘤、血栓、高尿酸等。

注意:①说明书上还有没有适应症。②用量还在探索,黎磊石院士2-3mg/d。

诺华推荐0.08-0.12mg/Kg/d。③谷值3-5ng/ml。

4. 骁悉(MMF):

在体内代谢物为霉酚酸后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制Tβ细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。

副作用较小,已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者出现严重感染的报道、带状疱疹。

用法:1.5-2.0g/d,分2次口服。

注意:①3-6个月判断有无效果,维持1.5-1年。

② 谷值1-3g/L,肾移植MPA-AUC(30-60mg.h)/L。

医生推荐

医院推荐

 

高速代理IP

多发性骨髓瘤,感染,糖尿病,便秘,感染,抑郁症,贫血,抽搐,脊柱侧弯,性病,。 诊疗文章网 

诊疗文章网 @ 2018