眼眶泪腺腺样囊性癌的综合治疗与相关因素分析

在眼眶病中,眼眶泪腺腺样囊性癌是比较常见和恶性程度高的肿瘤,占泪腺区肿瘤的25%,对于恶性肿瘤单纯采用手术很难达到根治的目的,手术后的复发率和死亡率较高,需要包括放疗化疗在内的综合治疗来减少复发率和死亡率,延长患者的生命。通过分子生物学研究,对泪腺腺样囊性癌的预后和治疗效果的进行

正文

在眼眶病中,眼眶泪腺腺样囊性癌是比较常见和恶性程度高的肿瘤,占泪腺区肿瘤的25%,对于恶性肿瘤单纯采用手术很难达到根治的目的,手术后的复发率和死亡率较高,需要包括放疗化疗在内的综合治疗来减少复发率和死亡率,延长患者的生命。通过分子生物学研究,对泪腺腺样囊性癌的预后和治疗效果的进行预测分析,有很大帮助。现将我们25年来手术联合放化疗治疗眼眶泪腺腺样囊性癌情况总结如下。

1.资料:

在眼眶泪腺腺样囊性癌手术后,经病理组织学确诊,应用放射治疗且记录详细者23例,男9例,女性14例,年龄15—61岁,平均37.5岁。左眼11例,右眼12例。

2.治疗方法:

(1)手术治疗:肿瘤局部切除或扩大的局部切除19例,眼眶内容摘除术4例。

(2)放射治疗:经病理诊断后,与术后7天至半年内,给与患者放射治疗,分别采用钴-60(60Co)、直线加速器、γ刀、X刀和后装治疗。大部分采用其中一种方法,而一些患者则应用60Co与加速器、后装近距离治疗或γ刀、X刀联合治疗。其中,在23例患者中60Co放射13人次,加速器11人次,γ刀治疗3人次,X刀治疗2人次,后装治疗2人次,联合放疗者6例。

放射野采取正位野、测位野、斜位野照射,为防止放射性白内障和对眼球及视神经的损伤,多采用避开眼球的侧野和斜侧野。而采用γ刀、X刀这种立体定向放射外科治疗方法可以大大减少这些并发症。

放射治疗剂量:3500-12000 cGy,平均剂量6500 cGy。1例高剂量放射治疗患者为复发性肿瘤,第1次手术后60Co放射6000 cGy,第2次手术后电子加速其照射2000 cGy,光子加速器照射4000 cGy(共12000 cGy)。

(3)化学药物治疗:

有3例患除者手术、放射治疗外,手术后还应用化疗治疗包括长春新碱、环磷酰胺、阿霉素(或吡柔比星)或者氟尿嘧啶、卡铂。

3.分子生物学检查:

应用免疫组织化学方法,对肿瘤的wp53和Bcl-2基因蛋白进行测定,对预后和放射敏感性进行回顾性分析。

1.随访结果:

23例眼眶泪腺腺样囊性癌手术后应用放射和化学药物治疗随访结果如下:1年内无复发者21例,死亡2例;大于1年无复发者16例,复发者3例,死亡者2例;10例随访3年无复发,其中有6例随访5年无复发,3例随访8年无复发,1例10年以上无复发。随访时间0.5—11年,平均随访4年。有2例放射性白内障患者手术后,视力达放疗前水平。

2.分子生物学检查结果:

wP53和Bcl-2测定显示:放射治疗疗效与wp53基因蛋白表达呈正相关,与 Bcl-2基因蛋白表达呈负相关,Bcl-2基因蛋白强度表达组预后不佳。

3.并发症:

放射性白内障4例,皮疹及脱发秃睫2例,浅层角膜炎2例,颅内蔓延即全身转移3例。

眼眶恶性肿瘤的类型较多,但它的生物学行为大多以局部浸润和区域扩展为主,较少发生远处转移。

基于此种原因,在治疗上多侧重于外科手术和局部放疗,手术仍是眼眶肿瘤的主要治疗方法,有70%以上的恶性肿瘤病人须用放射治疗,化学药物治疗则主要用于辅助性治疗方面;但是,化疗不但可以控制转移癌,而且可能有效地抑制原发癌,使瘤体缩小为手术切除创造有利条件,在现代医学采用的综合治疗中,化疗的重要性更是不容忽视。在国内外,对于头颈部肿瘤(包括眼眶)的治疗,已经由1960年的常规手术治疗(大范围广泛切除),1988年的常规手术+放疗+化疗,目前采取化疗+手术+放疗的新趋势,摆脱了单纯手术治疗的模式,将三者有机的结合起来,取长补短,放射和化学药物治疗已经是肿瘤综合治疗的重要手段。由于眼眶泪腺腺样囊性癌发生在视觉器官,单纯的手术切除很难达到根治的目的,疗效差,复发率和死亡率高。我们对23例记录详细病例的分析表明,手术联合放疗和化学药物治疗提高了腺样囊性癌的治疗效果。

泪腺腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma)是泪腺恶性上皮性肿瘤中最常见的、恶性程度较高的肿瘤,其发病率占泪腺上皮性肿瘤的25%—30%,复发率达77.14%。一般病史短,发病年龄较其他泪腺恶性肿瘤小,通过临床表现,影像学检查如B超、CT、MRI等可帮助得出正确诊断。但确诊需靠病理组织学检查。泪腺腺样囊性癌的治疗仍以手术为主,采取扩大的局部切除术或眶内容摘除术。近年来随着放射治疗技术的不断完善,高能量放疗设备如加速器、X(γ)刀等的出现,又由于新型抗癌药物的问世,也使泪腺腺样囊性癌在化学药物治疗有所突破;为恶性肿瘤的治疗提供了更多手段——采取手术联合放射和化学药物治疗的方法,使腺样囊性癌治疗效果明显高于单纯手术或单纯放疗。

在放射治疗中,包括两种基本照射方式:体外远距离照射(简称外照射)和组织间放疗及腔内放疗(又称近距离治疗)。我们采用了60Co、加速器、X刀和γ刀等外照射及后装技术(近距离治疗)对眼眶泪腺腺样囊性癌进行治疗。在早期多用60Co或深部X线治疗,20 世纪80年代末,使用加速器(包括光子、电子和中子等),90年代中期,开始应用X刀和γ刀立体定向放射治疗。1998年则开展了后装治疗。在治疗中各有优势,配合应用可减少并发症,提高效率。

在化学药物治疗中,经典的药物治疗包括:长春新建、环磷酰胺、阿霉素(或吡柔比星),也可应用氟尿嘧啶、卡铂,而氟尿嘧啶的应用可以提高肿瘤对放射治疗的敏感性。由于泪腺腺样囊性癌对化学药物治疗有抗拒,而泰素(Paclitaxel )类药对于耐药肺腺癌及乳腺癌等往往有效,所以人们开始试用其治疗腺样囊腺癌。可以单用它们或与铂类、IFO 及Vp-16 等组成联合方案。因病例少、观察时间短,尚无法对其疗效作出全面评估,但已有使腺样囊腺癌之肝、肺转移灶均消退50%以上的报告 。

肿瘤放射治疗已有多年,人们很早就发现放射治疗疗效个体差异很大,并对影响放射治疗疗效的诸多因素如肿瘤大小、生长部位及增殖能力等进行了研究。它们与放射治疗疗效虽有相关性,但临床上常出现例外病例。近年来随着分子生物学理论及其技术在医疗研究中的不断应用,证实放射线能够引起细胞凋亡,细胞凋亡依赖于wp53基因蛋白并受Bcl-2基因蛋白水平调控,因此有可能作为判定肿瘤放射治疗疗效的参考指标。作者应用针对人wp53及Bcl-2基因产物蛋白单克隆抗体对23例接受单纯放射治疗的患者进行了回顾性研究,发现虽然都是泪腺腺样囊性癌,但 wp53及Bcl-2 基因蛋白表达在腺样囊性癌组织中从无表达到全部表达不等, 差异很大。在Bcl-2基因蛋白强度表达组中放射治疗有效的所占比例较低,而在Bcl-2基因阴性表达组中放射治疗有效的所占比例较高,说明随着Bcl-2基因表达程度降低放射治疗疗效提高,放射治疗疗效与 Bcl-2基因蛋白表达呈负相关。而wp53基因蛋白表达则相反,放射治疗有效组 wp53基因蛋白表达较高,放射治疗无效组wp53基因蛋白表达较低,放射治疗疗效与wp53基因蛋白表达呈正相关。因此显示出基因蛋白表达与泪腺腺样囊性癌放射治疗疗效具有更高的相关性和准确性。

在生物细胞生长过程中,其放射敏感性,M期最敏感,S期敏感性最差。肿瘤放射分子生物学研究表明,放射治疗不仅可使肿瘤细胞坏死,还可辐射诱发肿瘤细胞的凋亡,发挥抗肿瘤的作用。在临床上,肿瘤放射的生物效应,与肿瘤病灶、宿主情况和采用的射线及照射方式三方面的宏观条件相关。对于高能量的加速器、X或γ刀可使相对不敏感的肿瘤对摧毁。在眼眶泪腺腺样囊性癌手术后,联合放射和化学药物治疗随访中,10例随访3年,无复发,6例随访5年以上无复发。术后放疗可以防止因保留重要结构而使切除范围不够,造成的肿瘤复发,这样既保存患者器官的功能,又可以提高生存率,以保证治疗后的生存质量。

关于眼部放射治疗的并发症,由于我们注意对眼部并发症的预防,在随访病人中,视力减退5例,放射性白内障4例,皮疹及脱发秃睫2例,颅内蔓延及全身转移3例,发生率较低。有2例放射性白内障患者手术后,视力达放疗前水平。

随着科学技术的发展和对肿瘤不断深入的研究,更加强调对肿瘤的综合治疗,即根据病人的机体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围(分期)、分子生物学表达和发展趋向,合理地、有计划地综合应用现代治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生存质量。

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