Duchenne/Becker型肌营养不良治疗新进展

近期发表的一些相关研究对Duchenne/Becker型肌营养不良的治疗提出了一些新的观点。一、关于口服激素的用法。以英国360名接受每日疗法或间断疗法(10天服药/10天停药)DMD患者为研究对象,其中坚持每日疗法的136人,坚持间断疗法154人,曾在两种疗法间切换的70人,平

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近期发表的一些相关研究对Duchenne/Becker型肌营养不良的治疗提出了一些新的观点。


一、关于口服激素的用法。以英国360名接受每日疗法或间断疗法(10天服药/10天停药)DMD患者为研究对象,其中坚持每日疗法的136人,坚持间断疗法154人,曾在两种疗法间切换的70人,平均治疗时间4年。结果显示,每日治疗组保持行走能力的平均年龄至14.5岁,而间断治疗组则至12岁。每日治疗组比间断治疗组多获益57%(HR为1.57),每日治疗组运动能力下降明显慢于间断治疗组(P<0.001)。副作用方面,每日治疗组在行为改变、体重增加、身高发育受限、库欣面容等方面也相应增多。(Ricotti V, Ridout DA, Scott E, et al. Long-term benefits and adverse effects of intermittent versus daily glucocorticoids in boys with Duchenne muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Dec 18. [Epub ahead of print])这一结果以实实在在的证据证实了我们之前的观点,就疗效而言,每日疗法是最佳的,间断疗法并不能达到和每日疗法一样的效果。当然,每日疗法的副作用相应也比较明显。如果有不可耐受的副作用,则间断疗法是退而求其次的选择。


二、口服激素治疗不仅仅针对骨骼肌,对于DBMD相关的心肌病也有明确的延缓作用。加拿大的研究表明,同样在ACEI治疗的基础上,口服激素治疗能够进一步明显减少心功能衰竭造成的死亡(p=0.0010),能够使心肌病的发生降低62%,并能够延缓心功能的下降。就目前而言,心肌病、心功能衰竭已成为DMD患者的主要死因之一,因此激素治疗可从多个方面延长了生存期,降低了死亡率。(Schram G, Fournier A, Leduc H, et al. All-cause mortality and cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 5;61(9):948-54. doi: 10.1016/j.jacc.2012.12.008. Epub 2013 Jan 23.)作为目前DMD药物治疗的基石,口服激素治疗除了延缓骨骼肌破坏,对于心脏、呼吸、脊柱侧弯均有延缓作用。


三、其他药物方面,在美国心脏病学会年会上(Scientific Sessions of American Heart Association 2012),特别关注了磷酸二酯酶(PDE5A)抑制剂(包括西地那非、他达那非等)对于心肌的保护作用(机制包括增强一氧化氮作用,抑制过度钙内流等)。同时发现此类药物可以增强骨骼肌中扩张局部血管的一氧化氮通路,增加BMD患者运动时局部肌肉的血流量达到接近正常人的水平,从而可能延缓肌肉破坏。因此这类药物是DBMD治疗方面值得关注的药物,其效果有待进一步临床试验的证实。此外,精氨酸丁酸盐(Arginine butyrate)也通过增加NO生成底物,抑制组蛋白去乙酰化酶,上调utrophin等机制,有助于DBMD的治疗,更多证据也有赖于今后的相关临床试验。(Vianello S, Yu H, Voisin V, et al. Arginine butyrate: a therapeutic candidate for Duchenne muscular dystrophy. FASEB J. 2013 Feb 21. [Epub ahead of print])但精氨酸丁酸盐需要静脉输液,长期治疗困难较大,目前国内也无此药。如果经济条件允许,可服用精氨酸口服制剂(国外以保健品销售),能够取得部分作用,同时精氨酸也确实有助于肌肉生长,因此专业或半专业运动员常会服用。


四、基因治疗方面,对于不需要选择基因缺陷类型,直接导入新dystrophin基因的治疗策略,虽在小鼠动物模型中取得成功,但在大哺乳动物模型中,如DMD狗模型,结果有好有坏,并不肯定。近期段东升教授的研究小组在DMD金毛狗动物模型中局部导入microdystrophin取得较好的效果,为这一基因导入治疗增加了新的希望。(Shin JH, Pan X, Hakim CH, et al. Microdystrophin Ameliorates Muscular Dystrophy in the Canine Model of Duchenne Muscular Dystrophy. Mol Ther. 2013 Jan 15. doi: 10.1038/mt.2012.283. [Epub ahead of print])但总的来说,距离临床应用还有相当距离,因为真正在人体上实施的临床试验还未开展,而此前的基因导入临床试验也并不顺利。

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